去势雌鼠主动脉雌激素受体亚型的表达及其与雌激素影响去势ApoE（-/-）鼠As模型斑快稳定性的关系

本研究针对雌激素可减少绝经早期尚未形成动脉粥样硬化（Atherosclerosis,As）妇女心血管疾病的发生而增加绝经晚期已经形成As妇女心血管疾病发生的现状，提出其机制可能与绝经早期和晚期血管雌激素受体（Estrogen receptor，ER）及亚型ERα和ERβ存在差异性表达有关，使雌激素通过不同的雌激素受体亚型影响已经形成As斑块的稳定性。本研究通过建立绝经早期和绝经晚期小鼠模型，观察两组小鼠主动脉ER两种亚型的表达以及主动脉组织形态学改变，并以去势脂蛋白E基因敲除[ApoE（-/-）]小鼠为实验平台，观察雌激素/（非特异性和特异性）雌激素受体拮抗剂对该模型As的病理形态学影响及对As斑块稳定性相关因子核因子-κB （NF-κB）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的 mRNA 表达的调控，为进一步阐明激素治疗对不同绝经时期妇女心血管疾病的机制提供理论依据。

本研究针对雌激素可减少绝经早期尚未形成动脉粥样硬化妇女心血管疾病的发生而增加绝经晚期已经形成As心血管疾病发生的现状，通过建立绝经早期和绝经晚期C57BL/6J雌性小鼠模型，观察绝经早期和绝经晚期小鼠主动脉组织形态学的变化，发现20例绝经早期组小鼠主动脉仅有3例出现了内皮细胞损伤；20例绝经晚期小鼠主动脉则9例出现不同程度的内皮细胞损伤，空泡样变，并出现肿胀、浓缩、包膜不完整等病理改变，甚至内弹力板破坏。验证了绝经早期和绝经晚期小鼠血管形态学存在差异,可能是导致雌激素对不同绝经时期心血管作用不同的原因。. 通过采用免疫组织化学方法，观察绝经早期和绝经晚期小鼠主动脉雌激素受体（ER）两种亚型表达，发现绝经早期小鼠主动脉ERα的表达高于绝经晚期小鼠(平均视野下阳性细胞数41.07＆ 35.42)，差异有统计学意义（P＜0.05），而ERβ的表达与绝经晚期小鼠差别不明显(平均视野下阳性细胞数43.37＆ 40.21)，无统计学意义（P＞0.05）,推断不同绝经时期ER表达的不同是可能雌激素对不同绝经时期小鼠心血管作用的差别的原因。. 第二部分，本研究以去势ApoE（-/-）小鼠为实验平台，观察HT(雌+孕激素治疗)及非特异性雌激素受体拮抗剂ICI182780和/或特异性ERβ受体拮抗剂PHTTP对该模型主动脉As的病理形态学影响及斑块稳定性相关因子核因子-κB（NF-κB）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）白细胞介素-6（IL-6）、CD40、CD40L，肿瘤坏死因子-a（TNF-a）的 mRNA 表达，发现ERα介导的激素治疗显著降低CD40L,IL-6的表达，ERβ介导的雌孕激素治疗显著增加CD40,CD40L, NF-κB的表达,表明ERα可能是激素治疗中保护心血管系统的受体，而ERβ介导的激素治疗可能使动脉粥样硬化斑块不稳定。这为选择针对更有利于心血管系统保护作用的绝经期激素治疗的替代药物提供理论依据。