生长抑制因子ING1b调控卵巢癌间质STC1影响肿瘤转移的机制研究

Ovarian carcinoma metastasis is a major clinical issue which leads to poor prognosis and inefficient treatment due to lacking of effective biomarkers. Our preliminary data indicates that high expression level of INhibitor of Growth 1b (ING1b) in ovarian cancer stroma promotes ovarian cancer cells to invade and migrate. Tumor metabolism related gene Stanniocalcin 1 (STC1) which positively related to ING1b increases over 14 fold upon ING1b overexpression. Therefore, we hypothesize that stromal ING1b and STC1 are responsible for ovarian cancer metastasis. ING1b modulates tumor energy metabolism and metastasis through epigenetic regulation of STC1 in a tumor-stromal signaling fashion. To address this hypothesis, we will investigate correlation between ING1b and STC1 in ovarian cancer patient samples and the possible regulatory roles in ovarian cancer metastasis by employing Ovarian cancer cell lines and metastasis nude mouse model. We also will test epigenetic regulation of ING1 occupancy on STC1 promoter and whether stroma ING1b activates metastasis in a STC1-dependent manner with the involvement of Calcium channel. This project aims to explore the role of tumor stroma in ovarian cancer metastasis, and to find effective therapeutic targets as new experimental evidence for ovarian cancer treatment.

卵巢癌侵袭转移是一直困扰临床医生的难题，因缺少特异性生物标记物，限制临床治疗影响预后。我们前期研究发现，高表达生长抑制因子ING1b的卵巢癌间质细胞能够提高卵巢癌细胞的侵袭能力，同时肿瘤代谢调节基因斯钙素STC1与ING1b表达成正相关，ING1b上调STC1表达14倍以上。因此，我们提出假说，在卵巢癌间质中，ING1b和STC1的表达与卵巢癌的侵袭转移相关，ING1b在转录水平调控STC1表达，旁分泌STC1提高卵巢癌细胞代谢水平，促进卵巢癌侵袭转移。我们将分别在卵巢癌与癌旁组织标本、原代培养卵巢癌间质细胞与裸鼠转移模型中研究ING1b和STC1在卵巢癌侵袭转移中的关系；探讨ING1b是否作用于STC1启动子区域并依赖于STC1发挥作用，以及是否依赖钙离子通道调控STC1的旁分泌。本课题旨在探索卵巢癌间质在卵巢癌侵袭转移过程中的作用，找到发挥作用的有效靶点，为临床治疗提供实验依据。

卵巢癌侵袭转移是一直困扰临床医生的难题，因缺少特异性生物标记物，限制临床治疗影响预后。近年来研究发现生长抑制因子ING1b在肿瘤微环境中发挥癌基因的作用，在针对乳腺癌的研究中发现，ING1b在乳腺癌间质细胞中高表达，肿瘤细胞中的低表达，与患者预后不良成正相关。本课题着眼于ING1b在卵巢癌进展侵袭中发挥的重要作用，探索其在肿瘤不同组成部分，肿瘤组织与间质组织中通过影响STC1旁分泌，在肿瘤间质中发挥的促进肿瘤EMT侵袭转移的作用，是影响肿瘤生物学功能及进展的双刃剑。我们发现在高级别卵巢腺癌中，尽管单ING1b表达不能成为独立的预后预测因子，但卵巢间质中低表达ING1b和低表达STC1的患者其疾病特异性生存期明显延长有显著统计学意义。并且，在深入分析ING1b在不同卵巢癌亚型中的表达时发现在恶性程度低的非HGSC亚型中，肿瘤组织中的ING1b表达可以作为独立预测患者预后的生物学标志物，特别是卵巢透明细胞癌中，ING1b高表达的患者预后佳，并与ARID1A相互作用。在进一步探索ING1b如何调控STC1功能时，我们发现，ING1b依赖于STC1表达发挥促EMT和侵袭作用，STC1是肿瘤糖代谢的重要调控因子，并且ING1b在表观遗传学水平结合在STC1转录启动子上，促进STC1的转录并促进下游基因表达，同时结合高通量测序结果从宏观角度证实ING1b的靶基因与重要调控通路，影响肿瘤间质细胞代谢水平变化，旁分泌促进肿瘤细胞外基质降解与细胞骨架变化，进而导致肿瘤的侵袭转移，为临床上治疗应对肿瘤转移提供新的理论依据，并且ING1作为新型表观遗传学药物HDAC抑制剂的可能靶点，本实验为促进HDAC抑制剂在卵巢癌中的应用提供实验基础。卵巢癌患者预后不良，早期诊断率低，ING1b与STC1作为共同的检测生物标志物有助于转化应用于卵巢癌的早期诊断，提示ING1b和STC1共同检测可作为更为准确的卵巢癌独立诊断依据，为临床治疗基底样乳腺癌个体化治疗提供有效的双重治疗靶点，成果具有一定的理论意义和临床应用价值。