基于高通量免疫优势抗原组学技术筛选和鉴定MRSA有效保护性抗原

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）临床防治形势日趋严峻，研发有效预防MRSA 感染的新型疫苗对控制MRSA 耐药性发展和MRSA 感染具有重要意义。基于对MRSA 免疫逃逸机制的认识，本课题组在掌握了国际先进的疫苗优势抗原筛选核心技术及前期开展MRSA免疫防治研究的工作基础上，从MRSA菌株的全基因组水平出发，通过整合微生物蛋白功能预测数据库资源建立疫苗候选抗原库；采用"高通量免疫优势抗原组学"技术，筛选来源于病原体自然感染机体所表达的免疫优势B和T细胞抗原；在对优势抗原进行组分选择、配伍优化及佐剂联合的基础上，有效激发天然免疫应答和特异性免疫应答，研制具有自主知识产权的新型多价MRSA疫苗并阐明其免疫保护性机制。该研究不仅可使"非抗生素药物"控制MRSA耐药性发展和MRSA感染成为可能，同时也为提高我国对重要感染性疾病的爆发流行及生物恐怖的预防、处理能力提供有力的技术支撑。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）临床防治形势日趋严峻，研发有效预防MRSA 感染的新型疫苗对控制MRSA 感染和MRSA 耐药性发展具有重要意义。基于对MRSA 感染致病及免疫逃逸机制的认识，本课题组应用反向疫苗学及高通量抗原筛选等技术，从金黄色葡萄球菌全基因组2742个开放阅读框（ORFs）中成功筛选到保守性高，免疫保护效果良好的5种保护性抗原：α-溶血素（Hla）、铁离子表面决定蛋白B（IsdB）、金葡菌蛋白A（SpA）、肠毒素B（SEB）、锰离子结合蛋白C（MntC）。它们分别针对金葡菌粘附定植、重要代谢途径、毒素分泌、免疫逃逸路径等关键致病环节，使机体产生特异性抵御金葡菌感染侵袭的目的。通过对毒素分子的去毒突变、分子融合、多组分优化、制剂配伍，成功研制含有上述5种保护性抗原的四亚单位（HI、SpA5、mSEB、MntC）重组金黄色葡萄球菌疫苗。经1.6万余只小鼠及40只食蟹猴评价及验证，本疫苗安全性好，免疫攻毒保护率稳定大于85%。本疫苗2015年6月获批CFDAⅠ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究批件（批件号：2015L01247），为国际上抗原种类最多的五价金葡菌基因工程疫苗，同时也是我国第一个自主研发并开展人体临床研究的金葡菌疫苗，攻克了多项技术难题并创建了相应的关键技术，已发表研究论著7篇，其中SCI 3篇；获国家发明专利授权9项，具有完全自主知识产权。本课题研发的重组MRSA多价亚单位疫苗不仅可使“非抗生素药物”控制MRSA耐药性发展和MRSA感染成为可能，同时也为提高我国对重要感染性疾病的爆发流行及生物恐怖的预防、处理能力提供有力的技术支撑。