CXCR7/SDF-1/ITAC信号调控前列腺癌细胞迁徙、侵袭及增殖的作用机制研究

前列腺癌是男性常见的恶性实体肿瘤之一。前列腺癌骨转移是影响患者生存的重要危险因素。目前，对于前列腺癌定向骨转移的分子机制研究欠清，既往研究认为CXCR4/SDF-1是参与肿瘤定向转移的主要信号。最近国外研究发现了能与SDF-1特异性识别的新型炎症趋化因子受体CXCR7，但该分子信号是否参与肿瘤迁徙、侵袭及增殖的具体功能不清。结合国外相关研究，本课题前期通过基因芯片、定量PCR及蛋白印迹及RNAi干扰实验研究提示，CXCR7/SDF-1/ITAC可能是参与前列腺癌细胞迁徙、侵袭或增殖的更重要信号通路。本课题拟运用多种实验技术，证实CXCR7/SDF-1/ITAC信号可能是导致前列腺癌定向骨转移发生的更重要的信号通路，并阐明介导肿瘤细胞迁徙、侵袭或增殖的具体分子机制，最终可能为前列腺癌的骨转移治疗提供新的治疗思路。

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一。既往认为 CXCR4/SDF-1 是参与肿瘤进展的主要信号。但近年来研究发现CXCR7亦能与 SDF-1 特异性结合，但该分子信号是否参与了前列腺癌增殖、迁徙及侵袭功能尚不清楚。本课探究了CXCR4/CXCR7信号通路在前列腺癌进展中的作用。在课题期间我们进一步深入的对miR-494-3p/CXCR4及CXCR7对前列腺细胞的增殖、迁徙及侵袭功能的影响做了详细研究。结果发现：在前列腺癌细胞PC-3及DU145中，通过过表达成熟的miR-494-3p可以特异性的抑制CXCR4的表达，同时可抑制两种细胞系的增殖、迁徙、侵袭功能及促进细胞凋亡。该部分实验提示miR-494-3p在前列腺癌中通过转录后调控CXCR4的方式发挥着重要作用。而在CXCR7是否调控前列腺癌进展的实验中发现。在前列腺癌细胞系中CXCR7的表达与CXCR4呈相反趋势，CXCR7在前列腺癌细胞LNCaP中表达最高，而在PC-3中呈低表达。我们通过在不同细胞系中过表达及沉默CXCR7发现PC-3及LNCaP细胞的增殖、凋亡、迁移及侵袭能力均不随CXCR7的表达变化而有统计学差异。该部分结果提示CXCR7在前列腺癌的演进中可能并无关键作用。通过以上研究我们发现了miR-494-3p可以直接靶向作用于CXCR4从而抑制前列腺癌细胞的肿瘤学功能。miR-494-3p在前列腺癌进展中极可能发挥着重要作用，可能成为潜在抑制前列腺癌进展的靶点。而在研究中发现CXCR7在细胞层面对肿瘤功能并无明显影响，可见CXCR7在前列腺癌进展中的具体作用还值得进一步的深思。在研究的过程中我们还发现，炎症趋化因子SDF-1/CXCR4与肿瘤EMT的发生有关，且可能是由转录因子ZEB1触发，但具体信号通路尚不清楚。据研究发现，ZEB1除了参与启动EMT诱发肿瘤获得侵袭和转移能力外，还可能参与前列腺癌的药物抵抗，更可能同时参与抗雄治疗和化疗抵抗。有意思的是，生物信息学分析提示CXCR4启动子区域存在ZEB1特异性识别的E-BOX序列，ZEB1在接受SDF-1/CXCR4信号活化启动EMT的同时，还可以通过其特异性识别序列反馈调控CXCR4的表达。综上分析， CXCR4/CXCR7- ZEB1信号通路可能形成一个恶性循环，在前列腺癌转移、CRPC发生和药物抵抗等方面可能具有重要意义。