抗肿瘤铂配合物的功能化修饰与靶向输运研究

Through the functionalization of platinum-based anticancer complexes, this project aims to obtain specific proteins which recongize Pt-DNA probes and nanoformulations that combines targeting, stimuli-responsive theranostic agents. First, multi-functional groups will be corporated with clinical platinum complexes which possess different structural features. On the basis of previous investigations, selected proteins that bind specifically to Pt-DNA adducts will be expressed in large quantity using genetic engineering techniques, which will then be used for in-depth investigation on their interaction with Pt-DNA adducts. Finally, Smart drug delivery system will be developed by combining targeting groups, nano-materials, and stimuli-responsive properties together. This project could potentially lead to the development of platinum-based multifunctional theranostic agents which will provide additional capacity in future clinical applications.

本项目的研究目标是通过对铂类抗肿瘤配合物的功能化修饰，获得特异性识别铂类-核酸探针的蛋白质分子、具有靶向功能的四价铂前药以及具有刺激响应能力的智能、靶向诊疗制剂。首先，项目组拟以临床铂类抗肿瘤药物为基础，设计、合成具有不同结构特点及功能基团的铂配合物。结合实验室的前期发现，利用基因工程大量表达对Pt-DNA加合物探针具特异性识别能力的目标蛋白分子，深入研究其与Pt-DNA加合物的作用方式；构筑靶向、智能性铂类药物纳米输运体系，研究其在模式动物水平的作用机制，并探讨其在诊疗一体化方面的应用。以上研究有望为获得具有诊疗、智能响应的多功能铂类药物奠定基础，为进一步开发铂药的临床应用潜能起到积极的促进作用。

本项目的研究目标是通过活性铂配合物和纳米载药体系、功能性单元相结合，设计合成具有特异性识别蛋白探针功能、诊疗一体可监控功能、靶向肿瘤细胞及特定细胞器功能和智能响应可控释放功能的新型功能化铂药，进一步深化对铂-DNA加合物激活通路的机理理解，释放铂药在临床应用上的应用潜力。经过5年的实施，项目组取得了以下重要进展：1）将青蒿琥酯与铂类抗癌药奥沙利铂（OP）偶联得到一种能够调控TREM2表达、重塑肿瘤微环境、增强T细胞抗肿瘤活性的化学免疫治疗剂；2）开发多特异性铂(IV)配合物通过抑制乳腺癌干预炎症和免疫抑制COX-2和PD-L1；3）多特异性铂配合物损伤细胞核DNA，促进线粒体超氧阴离子的产生和影响各种与氧化还原平衡和肿瘤代谢相关的信号通路，诱导KRAS突变胰腺导管腺癌细胞泛凋亡；4）开发铂(IV)前药抑制Mcl-1的表达，同时还能抑制HR蛋白RAD51和BRCA2的表达，进而抑制DNA双链断裂修复，促进细胞凋亡，克服顺铂耐药；5）利用光活化实现铂配合物的溶酶体逃逸，可选择性对实体瘤进行光照射而实现对肿瘤进行选择性治疗，避免对正常组织的损伤，为克服化疗药物副作用的研究开辟了新途径。