基于铂配合物的核酸识别与修饰研究

本项目的研究目标是获得对核酸具有选择性识别与修饰能力的铂类抗肿瘤配合物以及对铂类药物在细胞水平具有示踪功能的荧光体系。首先，项目组拟设计、合成具有不同结构特点和核数的铂配合物，结合实验室已经发现的抗肿瘤活性铂配合物，筛选出活性突出、结构明确的配合物，通过实验方法和理论计算模拟手段相结合，系统地研究这些活性铂类化合物与DNA的识别与结合；其次，通过将高选择性核酸识别基团与铂类药物偶联，探讨核酸特异性识别对铂类药物药效的影响规律；最后，通过将荧光探针基团与铂类药物偶联，寻找能够在细胞水平乃至于模式动物水平跟踪铂类药物代谢及分布的方法和手段。以上研究有望为获得具有选择性核酸识别能力以及铂类药物体内外示踪功能的配合物体系奠定基础，为深入研究铂类药物的作用机制以及新药开发作出贡献。

本项目的研究目标是获得对核酸具有选择性识别与修饰能力的铂类抗肿瘤配合物以及对铂类药物在细胞水平具有示踪能力的功能体系。经过5年的实施，项目组取得了以下重要进展：1）构筑了含Pt-GG链内交联DNA加合物的探针分子，通过该探针“捕获”到一系列与DNA修复过程密切相关的蛋白质。蛋白质组学分析表明，与Pt-DNA加合物的结合导致高泳动族蛋白（HMG）分子多个位点的磷酸化和乙酰化。该研究为深入了解铂类药物的分子作用机理提供了重要工具；2）实验和理论相结合，系统地研究了荧光铽（Ⅲ）配合物对DNA脱嘌呤的识别过程。分子动力学模拟以及量子化学理论计算方法研究表明，荧光TbL配合物中的硝基咪唑与DNA碱基之间通过氢键相互作用，从而有效地指示DNA脱嘌呤过程。以此为基础，项目组构筑了对DNA特定位点具有选择性识别作用的Pt-Tb配合物；3）设计合成了具有DNA结合能力的新型诊疗Pt-Gd单分子配合物。该系列配合物兼具抗肿瘤活性和核磁共振成像的功能，其质子弛豫率高于单独的Gd-DTPA造影剂。Pt-Gd单分子诊疗配合物表现出相对较低的细胞毒活性，因此既可以抑制肿瘤细胞增长又同时满足核磁共振成像，满足体内外诊疗一体化的要求。