建立预测中药有效单体与绿茶提取物发生药物相互作用的分子药动学模型

本课题拟建立整合化学结构、膜通透性、分布、肝代谢稳定性和排泄的体外药物动力学相互作用环节的评价模型，预测和评价具有心脏药理活性的中药有效单体（丹参酮ⅡA、阿魏酸、大蒜素、氧化苦参碱等）与绿茶提取物（EGCG）发生相互作用的潜在风险。.采用现代生物利用度评价（in silico）平台，预测中药有效单体的吸收分数、肝清除率等，采用分子药动学实验技术（Caco-2和转染细胞及体外肝代谢模型等）明确其生物药剂学特征，解析其与EGCG产生相互作用的机制；通过整体动物实验，验证二者发生药物动力学相互作用的程度；根据实验结果并整合分子结构参数，引入新变量，建立预测中药有效单体与EGCG发生药物相互作用的新模型。.本课题首次对具有心脏药理活性的中药有效单体与绿茶提取物的相互作用进行研究，建立了预测模型，为进一步提高中药的用药安全性，特别是中药注射剂的安全性具有指导意义。

肝清除率预测结果表明，丹参酮IIA（TSA）的肝清除率较高为（logCL=34.0），易发生药物相互作用。以QSPR预测受试黄芪甲苷（AST）、阿魏酸(FA)、TSA、五味子甲素(DSD)、五味子醇甲(SD)、氧化苦参碱(OM)的吸收分数依次为4.69%、90.30%、0.60%、67.81%、93.45%和4.92%。Caco-2细胞试验结果表明，当EGCG存在于浆膜侧时，可打开细胞的紧密连接。AST、TSA、DSD、DS的分泌速度比吸收速度快（p＜0.05），推测AST、TSA、DSD可能是P-gp或MRP2的底物；与EGCG合用后，会使其吸收增加。FA在吸收方面与EGCG发生药物相互作用的可能性不大。AP侧的TSA可使细胞的紧密连接打开；当加入EGCG后，SD的方向转运并未减少或消失，推测SD与P-gp或MRP2的结合能力更强。OM为被动扩散的药物，不是P-gp和MRP2的底物；细胞旁路转运；与EGCG合用，由于EGCG可打开紧密连接而增加吸收。OM的大鼠肝代谢符合饱和动力学过程，Vm＝2.33 nmol/min/mg protein，Km＝1.41 mmol/L。EGCG对OM的人肝微粒体(HLM)的代谢抑制IC50大于100 μmol/L。EGCG对TSA的代谢抑制IC50为41.1 μmol/L， EGCG可抑制其的肝代谢。EGCG对FA、AST在HLM中的I相代谢的影响不大。EGCG对中药有效单体大鼠体内药动学影响结果表明，AST与EGCG联合用药组t1/2延长（p＜0.01），Cmax、AUC0-t增加。FA与EGCG联合用药组Cmax降低（p＜0.05），Tmax略有延长、AUC0-t降低约15%。大鼠单独灌胃给予TSA、DSD、SD、OM及分别同时灌胃给予EGCG后药动学行为并无显著性差异。给予DSD后，雄雌鼠相比，Cmin、、AUC0-t、AUC0-∞和t1/2值降低（p＜0.05）；给予SD后，雄雌鼠相比，Cmin、、AUC0-t、AUC0-∞值降低（p＜0.05）；给予OM后，雄鼠与雌鼠相比，AUC0-t和AUC0-∞值明显降低（p＜0.05）。因此，推测三者在大鼠体内的药动学行为存在性别差异。根据本课题的研究成果拟发表论文4篇，其中SCI收载3篇，已投稿2篇，其中SCI收载1篇，正在拟投SCI文章1篇，并培养了1名博士生，2名硕士研究生。