柳穿鱼酸衍生物的设计、合成及其抗脑缺血活性研究

缺血性脑血管病主要指由于脑供血障碍引起相应精神症状的一组疾病，其发病率随年龄的增长呈直线上升，是世界各国成年人死亡和致残的主要原因之一。目前对于缺血引起的脑组织损伤尚无有效治疗药物，因此寻找新型有效的脑缺血治疗药物具有重要的意义。天然产物柳穿鱼酸是在对柳穿鱼全草的乙醇提取物中分离得到的一个新化合物,课题组采用手性源合成法，完成了其全合成，结合理论计算结果，确定了其绝对构型，在PASS程序预测其生物活性谱基础上，经药理活性筛选，发现柳穿鱼酸具有强抗脑缺血活性。本课题计划深入研究柳穿鱼酸的生合成途径，阐明其生物转化机理，并对柳穿鱼酸多个位点进行化学结构修饰，同时合成结构新颖的吡咯并苯并二氮杂?类化合物（全合成中的一个副产物），进行抗脑缺血活性筛选，总结该两类化合物的构效关系，为设计合成新型抗脑缺血活性药物奠定基础，希望能够发现活性更好的先导化合物或候选药物，进一步开发新型抗脑缺血药物。

(–)-柳穿鱼酸从中草药柳穿鱼中分离得到的一个全新的手性天然产物，属于三环喹唑啉类生物碱。本课题组成员以L-谷氨酸为手性源首次对其成功的进行了全合成，并发表了相应的科研论文。在此基础之上，课题组成员对其进行了初步的药理活性筛选，结果显示柳穿鱼酸具有良好的抗脑缺血活性。本项目通过化学合成的方法对柳穿鱼酸进行了全方位的结构修饰，并进行了深入的抗脑缺血活性研究。在国家自然科学基金委的资助下，课题项目经过三年的研究，全面的完成了上述研究内容。首先利用多种类型的合成方法分别在柳穿鱼酸的1位、3位、苯环等多个位点进行了结构修饰，设计并合成了酯类、酰胺类、醇类、醚类等多种类型的衍生物130余个。近年来，神经保护已经成为了治疗缺血性脑卒中的重要手段。因此，寻找具有神经保护作用的化合物已经成为研发抗脑缺血药物领域的热点问题。本项目在药理活性筛选方面，采用了SH-SY5Y缺氧缺糖细胞系的测试模型，探讨了该系类衍生物的神经保护作用，为进一步明确其抗脑血活性的作用机制奠定基础。测试结果表明，在所测试的多个化合物中，大部分的化合物都能够表现出较好的神经细胞保护作用，其中化合物LA-225、LA-229、LA-230、LA-234、LA-317和LA-231在不同的浓度水平下细胞存活率达到了90%以上。该部分的科研成果，经整理发表SCI收录的研究论文一篇，并申请了中国专利1项。. 项目组成员在合成柳穿鱼酸及其衍生物的同时，同时分离得到了其同分异构体吡咯并苯并二氮杂(艹卓)类衍生物。据相关文献报道该类化合物的母体化合物(S)-2,3,5,10,11,11a,-六氢-1H-吡咯并苯并二氮杂(艹卓)-3,11-二酮同样具有抗脑缺血活性。因此，项目组成员同时也对这类衍生物进行了系统的研究，设计并合成了苯环取代和氮原子取代的衍生物40余个。在药理试验中，所测试的衍生物在体外抗脑缺血缺氧缺糖复灌注SH-SY5Y细胞模型下，显示了较好的神经保护作用。证明该类化合物有进一步研究的价值。该部分工作同时得到了中国博士后科学基金面上资助，并发表SCI收录的研究论文一篇。. 综上这些研究，均取得了较好的成果，发现了一批就有神经保护作用的新化合物，同时初步的总结了两类衍生物的构效关系。该项目所研究的工作为抗脑缺血药物的开发提供了新的思路，具有很高的理论意义和实用价值。