扁桃酸衍生物的合成及其抗植物真菌、细菌活性研究

Based on the previous antifungal and antibacterial activity study, a series of mandelic acid derivatives were designed and synthesized which introduced thiadiazole and oxadiazole into the molecular structure. All the target compounds were tested in vitro for their antifungal activities against Fusarium oxysporum, Botrytis cinerea, Botrytis cinerea Pers, and Sclerotinia sclerotiorumand. Antibacterial against tobacco bacterial wilt and Xanthomonas oryzae. Then optimizing the structure by preliminary structure-activity relationships (SAR) analysis, and looking forward to find higher activity compounds against fungal and bacterical.

在课题组的前期工作基础上，以取代扁桃酸为原料，在扁桃酸的结构中引入噻二唑与噁二唑的结构， 设计合成了一系列扁桃酸衍生物，并测试所合成化合物对小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌、马铃薯晚疫病菌、黄瓜灰霉病菌等植物真菌的生物活性和水稻白叶枯等植物细菌活性。研究结构对生物活性的影响，期待发现高效的抗植物真菌与细菌的化合物，为进一步的商品化奠定基础。

扁桃酸是一类重要的医药中间体，本课题以扁桃酸为原料，引入高活性的“1,3,4-噁二唑”，合成了161个扁桃酸硫醚类衍生物。生物测试结果表明，该类化合物对多种植物病原真菌和细菌表现出良好的抑制活性。发现了高抗植物真菌活性的化合物14个，其中8个化合物表现出一定的广谱抑菌活性。.对真菌的形态学研究发现，该类化合物能够明显破坏菌丝的表面形态，进一步的导致细胞膜的破裂，从而导致菌丝的凋亡，降低了菌丝的致病性。而通过对菌丝的核酸含量、蛋白质含量和电导率测试结果表明，经化合物处理的菌丝的核酸含量、蛋白质含量和电导率均明显上升，且随着药物浓度的增加而增加，进一步的证明了该类化合物可破坏菌丝的细胞膜，从而导致菌丝的形态及致病性发生变化。该结论为该类化合物的进一步作用机制研究奠定了基础。.以尖孢镰刀菌（Fusarium oxysporum）为研究对象，通过同源模建构建了蛋白模型，对系列扁桃酸衍生物进行了构效关系分析。结果表明，扁桃酸衍生物结构中的“苯环”与结合口袋中Arg86有很强的π-π相互作用。当结构中“巯基”部分引入“烷基”后，随着碳链长度逐渐增长而超过结合口袋的范围后，会导致空间排斥，引起苯环的π-π相互作用消失了，从而导致化合物的活性降低。当结构中“巯基”部分引入“苄基”，而苄基上的取代为“邻位”取代时，化合物与Trp205/B形成氢键，所以该类化合物表现出较好的生物活性；当苄基上的取代基为“间位”取代时，扁桃酸上的苯环不能很好与口袋进行结合，所以活性明显降低；当苄基上的取代基为“对位”取代时，配体构象变得高度不稳定，也会导致活性降低。这为该类化合物的结构优化提供了关键信息。.以商品化的琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI）萎锈灵诱导得到了油菜菌核病菌的抗性菌株，通过目标化合物对抗性菌株的活性筛选结果表明，该类化合物可能与萎锈灵的结合位点类似，相应的交互抗性研究及验证工作正在进行。