BRD4信号通路阻断诱导小鼠移植心脏耐受机制研究

Owing to the limited amount of donated organs, improvement of transplant tolerance is always a clinical challenge. After our past studies on pro-inflammatory cytokines IL-6 and immune cells in organ transplantation, we further revealed that blockade of BRD4 signaling pathway by novel compound JQ1 could significantly prolong mice cardiac allograft survival. By using mice cardiac transplant model, our present study would deeply investigate the underlying mechanisms on immune cells, profiling of inflammation-related cytokines (HMGB1, IL-6, IL-1beta, TNF-alpha, IL-10, etc.), cardiac remodeling. Its specificity and infectious feature will be further tested. In addition, the combination of blockade of BRD4 signaling pathway and other tolerogenic agents will be utilized to induce transplant tolerance. Our study would provide new therapeutic strategy for cardiac transplantation.

在有限的器官供体数量前提下，促进移植耐受诱导一直是临床器官移植的一个重点。本研究基于先前器官移植工作基础上，进一步利用小分子化合物JQ1对BRD4信号通路特异性阻断后诱导小鼠移植心脏耐受的机制探索，本课题拟在小鼠心脏移植模型上，研究分析免疫细胞、各种炎性相关的细胞因子（HMGB1、IL-6、IL-1beta、TNF-alpha、IL-10等）表达、心肌组织结构重塑情况，以及验证所获得的移植耐受特异性、感染性，前瞻性探索BRD4信号通路阻断和其它免疫耐受诱导剂联合应用后对延长移植心脏存活的影响，为改善和解决临床上心脏移植受体的治疗提供新的治疗策略。

本研究课题研究发现了BRD4阻断剂（JQ1）促进移植心脏存活时间明显延长，其机制是通过LKB1-ULK1信号通路激活来增强心肌细胞自噬来实现的，研究成果发表在Transplantation， JQ1联合IL-6KO小鼠能更明显延长移植心脏存活，机制可能和心脏内成纤维细胞形态功能密切相关。通过单细胞测序研究发现移植心脏内成纤维细胞CXCL10+Gbp2+亚群富集，具有强烈的干扰素反应性，揭示了CXCR3拮抗移植排斥反应的治疗潜力，发表于Journal of Heart and Lung Transplantation。JQ1联合使用抗PD-L1单克隆抗体可以有效控制肝癌的进展，提高CD8+T细胞的杀伤作用，发表于Cancer Science。JQ1联合PDE5抑制剂他达拉非可经阻断Hippo通路的YAP/TAZ蛋白表达来有效抗肝癌，发表于Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis.。在转基因原发性肝癌合并心脏移植模型，JQ1和免疫检查点阻断剂（抗PD-L1抗体）的联合免疫疗法有效地抑制了原发性肝癌的进展，且没有加速同种异体移植排斥反应，发表于Immunology。这些研究结果为今后临床改善移植受体的生存时间和质量提供了新的思路和策略。