瘦素促进自身免疫性关节炎中浆细胞长期存活的机制研究

Long-lived plasma cells (LLPC) are critically involved in producing a large amount of autoantibodies during autoimmune pathogenesis. The inflammatory microenvironment plays a key role in the induction of LLPC generation. As an immune regulator, leptin has been found to be upregulated in the inflamed tissue of various autoimmune diseases. Our pilot studies have found that leptin can promote plasma cell survival and exacerbate the progression of collagen-induced arthritis (CIA) in mice. To test the hypothesis that leptin plays a pivotal role in maintaining the survival of autoreactive LLPC and promoting autoimmune arthritis, we will use both leptin-deficient(ob/ob) and leptin-receptor deficient(db/db) mice to characterize the function of leptin signaling in enhancing B cell maturation and plasma cell differentiation. In addition, we will generate chimera mice and CIA mouse model to determine the roles of leptin in regulating the generation of LLPC. Furthermore, local silencing of leptin gene in joint tissue will be performed to evaluate the proinflammatory function of leptin in arthritic progression. Together, our proposed studies will provide new insight in understanding the pathogenesis of autoimmune arthritis, which may contribute to the development of new therapeutic targeting on LLPC for autoimmune disease.

长期存活的浆细胞（LLPC）分泌大量自身抗体是自身免疫反应持续存在的病理机制之一，而炎症微环境是诱导LLPC形成的重要因素。瘦素参与调控免疫细胞功能, 并在多种自身免疫性疾病中表达增高。课题组前期研究发现：瘦素信号调节了浆细胞的存活和抗体的分泌，并加重了胶原性关节炎的炎症反应，提示瘦素可能通过促进自身反应性浆细胞的形成和长期存活，而参与自身免疫性关节炎的病理过程。为证实这一假说，我们拟进行如下研究：以瘦素缺失和瘦素受体缺失小鼠为模型，通过离体和在体试验探讨瘦素调控B细胞成熟及分化为LLPC的分子机制；以嵌合鼠和胶原性关节炎小鼠为模型，分析瘦素调控自身反应性LLPC产生的机制，并通过沉默瘦素基因等方法，进一步阐明瘦素在自身免疫炎症中的作用。本研究的完成有助于深入理解LLPC在自身免疫反应中的作用，并为靶向LLPC的免疫治疗提供新的线索。

长期存活的浆细胞（long-lived plasma cell, LLPC）分泌大量自身抗体是自身免疫反应持续存在的病理机制之一，而炎症微环境是刺激LLPC形成的重要因素。瘦素参与调控免疫细胞功能,并在多种自身免疫性疾病中表达增高。本课题组基于胶原性关节炎（collagen-induced arthritis, CIA）小鼠模型的研究发现,瘦素信号调节了浆细胞的存活和抗体的分泌，并加重了胶原性关节炎的炎症反应，提示瘦素可能通过促进自身反应性浆细胞的分化和长期存活，而参与自身免疫性关节炎的发病。研究发现急性期和慢性期的CIA小鼠的血清和关节滑液中，瘦素和II型胶原特异性抗体均显著增高，且滑液中聚集了大量浆细胞。与野生型小鼠相比，瘦素受体缺失小鼠关节炎症状显著缓解、浆细胞反应及抗体生成显著降低。我们又通过关节局部注射瘦素受体阻断剂的方法以探讨瘦素水平局部干预对关节炎的影响。结果发现关节局部注射瘦素受体阻断剂显著延缓了野生型CIA小鼠关节炎的进展，减少了局部浆细胞的数目并降低了抗体水平。进一步的体内和体外细胞学实验均证实，瘦素可以促进生发中心B细胞分化为浆细胞，并促进了与浆细胞分化密切相关的转录因子interferon regulatory factor 4（IRF4）的表达。本项目初步阐明瘦素通过促进浆细胞分化及自身抗体分泌促进了关节局部炎症反应，从而加重了关节炎症状。上述研究结果有助于深入理解浆细胞在自身免疫反应中的作用，并为临床靶向瘦素和LLPC治疗自身免疫性关节炎提供了新的线索和重要理论依据。