蛋白质紫外共振拉曼光谱的QM/MM多尺度理论研究

Recently, UV resonance Raman (UVRR) spectroscopy has been widely used in the study of protein secondary structure characterization and folding dynamics. However, the theoretical description of protein UVRR is in its infancy. UVRR involves electronic excitations and molecular vibrations. The former issue can only be described in the framework of quantum mechanics. The sizes of protein molecules are usually far beyond the current computational capability using quantum chemistry methods. In this proposal, we will develop and implement a multiscale simulation protocol with combined quantum mechanics (QM) and molecular mechanics (MM) strategies. This protocol will be applied in the theoretical study of protein UVRR spectroscopy to address the following issues: the linear additivity of peptide UVRR signals; the characteristic UVRR spectra of typical secondary structure motifs in various solutions; the behavior of characteristic UVRR spectra of aromatic side chains in different chemical environments, and the mechanism of these signals as secondary structure “probes”; the two dimensional stimulated RR of several important proteins or peptides, and their applications in the study of folding dynamics. Through our studies, we will implement a combined QM/MM multiscale protocol for protein UVRR simulation, reveal the microscopic mechanism of experimental UVRR phenomena, and provide theoretical predictions for future experimental researches.

近年来，紫外共振拉曼（UVRR）光谱在蛋白质二级结构表征和折叠动力学中的应用日益广泛，相关理论研究却进展缓慢。其原因在于UVRR牵涉到了电子激发和分子振动两种物理过程。电子激发只能用量子力学描述，而蛋白质分子的大小远远超出了目前量子化学能处理的尺度范围。本项目将结合量子力学和分子力学方法，发展一种能够描述蛋白质电子—振动耦合的多尺度模拟方法，用于蛋白质UVRR的计算。在此基础上，我们将对该领域的如下基础问题进行研究：肽链UVRR信号的线性加和性；典型二级结构在不同溶液环境下的特征UVRR谱；芳香侧链在不同化学环境下的特征UVRR峰及变化规律，探讨其作为蛋白质二级结构“探针”的微观机理；某些蛋白质折叠态的二维受激UVRR图样，及其在蛋白质折叠动力学中的应用等。通过本项目的研究，我们将实现计算蛋白质UVRR的多尺度模拟方法，揭示蛋白质UVRR实验现象的机理，为进一步的实验和应用提供理论指导。

电子振动耦合在现代物质科学、生命科学和能源科学等领域的微观过程中占据了重要地位，对电子转移和能量转移起到了重要的促进作用。共振拉曼光谱是表征电子振动耦合的一个有效手段，由于涉及到了电子激发和分子振动两个能量尺度和时间尺度的过程，可以对应这两种微观运动形式控制变量，从而在能量和空间维度上实现精确选择性。此外，共振增强使共振拉曼比常规拉曼具有更高的信噪比。这些特性使共振拉曼技术尤其适合复杂体系的几何、电子结构表征。.最近，紫外共振拉曼光谱在蛋白质折叠领域的应用日益广泛，相关实验研究大量出现，但理论计算方面进展缓慢。这是由共振拉曼的特性导致的：电子激发是一个量子过程，必须在量子化学框架下描述，而蛋白质等生物大分子远远超出了目前量子化学能够处理的范围；另一方面，复杂体系的振动分析对计算资源需求非常大。在本项目中，我们发展了一套处理蛋白质等生物大分子电子振动耦合效应的方法，并实现了计算程序bioRaman，用以计算此类体系的紫外共振拉曼光谱及其他高阶光学响应。在此基础上，我们研究了共振拉曼及其对应的时域超快光谱技术作为一种有效的表征方法，用于检测和识别蛋白质折叠或与其它物质结合过程中可能出现的低浓度、短寿命中间态或产物，如：淀粉样多肽在聚集早期与铜离子、铝离子形成的配合物；Fip35和villin模型蛋白的折叠中间态等。bioRaman还可以计算其它光学响应，如振动分辨的吸收、发射等信号，基于此我们利用荧光光谱分析了Mad2蛋白的折叠中间态。此外，我们在bioRaman基础上开发了适用于周期性体系电子振动耦合的计算程序pietas，可以用来处理表面吸附体系的弹性和非弹性电子输运现象。.通过本项目的研究，我们实现了生物大分子和表面吸附体系电子振动耦合效应的计算方法和程序，探索了利用该效应进行结构表征和物种识别的可能，同时为复杂体系电子振动耦合促进电子转移和能量转移的机理研究提供了理论工具。