COX-2调控周细胞及其介导的毛细血管舒缩运动在脑小血管病早期缺血中的作用和机制

Cerebral small vessel diseases refer to a syndrome of clinical, cognitive and neuroimaging thought to arise from disease affecting perforating arterioles, capillaries, and venules and resulting brain damage. Chronical ischemic is an important characteristic. While the reason causing early ischemia in cerebral small vessel diseases is still unknown. We found the decline of cerebral blood flow is earlier to arteriolosclerosis and in this time the change of pericyte in capillary has already been found. COX-2 high expressed in cerebral, microvessel and pericyte, and inhibiting COX-2 can relieve the capillary constriction mediated by pericyte causing by Angiotensin II. In the project, we will examine the change of vasomotor function in capillary and arteriole in different time point. Then study the effect of COX-2 on capillary vasomotor mediated by pericyte in cerebral small vessel diseases. Last, we will explore role of the prostaglandin and its receptor and Rho/ROCK signaling on this process. Though this project, we may illuminate the mechanism of early ischemia in cerebral small vessel diseases.

脑小血管病是指脑部小动脉、毛细血管、小静脉病变导致的一组临床综合征。慢性缺血是小血管病的重要发病机制，很多人认为它是由小动脉硬化导致的。然而我们前期发现小血管病脑血流下降早于小动脉硬化；而缺血早期，毛细血管周细胞已出现改变。这提示毛细血管周细胞改变可能是小血管病早期缺血的原因。我们发现小血管病大鼠脑、脑微血管段和周细胞COX-2高表达，抑制COX-2可减轻血管紧张素所致的周细胞介导的毛细血管收缩，提示COX-2参与小血管病毛细血管周细胞改变。本项目首先在模型动物脑片上观察疾病早期各时间点毛细血管及小动脉舒缩，评估毛细血管改变是否有特异性。然后利用COX-2敲除的小血管病大鼠模型，研究COX-2对小血管病早期周细胞介导的毛细血管舒缩功能的影响。最后探索COX-2通过何种下游前列腺素及受体调控这一过程，经典收缩调控通路ROCK是否参与其中。本项目有望为进一步阐明小血管病早期缺血机制提供新假说。

脑小血管病病发病率高，且最新指南表明目前脑小血管病缺乏有效干预手段，因此积极探索脑小血管病机制对于寻找脑小血管病的治疗靶点具有积极的意义。本项目探索了脑小血管病早期脑血流改变的可能机制。我们以易卒中型肾血管性高血压大鼠（RHR）为脑小血管病模型，在造模后早期，取急性脑片，观察到了毛细血管舒张功能障碍，并且发现同时期出现脑血流量下降。我们发现环氧合酶2（COX-2)在毛细血管表达也是上调的，进一步抑制COX-2一定程度上可以改善RHR毛细血管舒张缓慢。同时我们发现敲除COX-2下游前列腺素E受体EP3同样可以改善RHR中周细胞介导毛细血管舒张障碍，同时改善RHR脑血流下降。进一步发现敲除EP3可以改善RHR基膜Collgen IV等胶原沉积。本项目提出了脑小血管病早期血流下降的新机制。在本项目的资助下，我们同样探索了类淋巴系统和脑小血管病的联系，我们发现脑小血管病动物模型存在类淋巴系统流入和流出功能障碍，发现类淋巴系统功能影像学标志ALPS能够提高脑白质损害对脑小血管病认知功能障碍的预测。为脑小血管病提供了新的发病机制学说。在本项目资助下，已发表SCI 3篇，培养硕士研究生1名。