温敏水凝胶包裹神经营养因子诱导内源性神经干细胞迁移分化修复创伤性脑损伤的实验研究

创伤性脑损伤的病理生理过程相当复杂，传统治疗手段难以逆转细胞水平损害造成的神经功能缺失。神经营养因子对调节神经干细胞分化和修复受损神经组织具有重要作用，然而神经营养因子作为生物活性分子，半衰期短，不能通过血脑屏障，以常规方式给药，难以在靶区达到有效浓度。本研究拟采用既往合成的一种缓释效果肯定的温敏水凝胶作为神经营养因子的载体缓释系统，在创伤性脑损伤的病灶原位给药，以期望达到原位稳定长期释放神经营养因子的目的。同时，研究该缓释系统诱导内源性神经干细胞迁移分化修复创伤性脑损伤的机制。为下一步研究创伤性脑损伤修复的信号转导机制及该缓释给药系统用于脑外伤的临床实验奠定了基础。

传统治疗手段难以逆转创伤性脑损伤造成的神经功能缺失，而神经营养因子对调节神经干细胞分化，修复受损神经组织具有重要作用。但是神经营养因子作为生物活性分子，半衰期短，不能通过血脑屏障，以常规方式给药，难以在靶区达到有效浓度。本项目采用我们前期合成的一种缓释效果肯定的温敏水凝胶包裹神经营养因子原位治疗大鼠的创伤性脑损伤模型。制备EGF、bFGF两种神经营养因子及组合的温敏水凝胶缓释系统，了解其在水凝胶中的体外药物释放度。通过体外实验与未包裹的神经营养因子作对比，解析了该载药缓释系统诱导神经干细胞迁移分化，修复受损神经组织的作用。建立大鼠创伤性脑损伤的动物模型，通过体内实验证明该缓释系统是否更稳定更持久的诱导神经干细胞迁移分化，明确其在体内对其他神经营养因子的激活与影响，评估大鼠创伤性脑损伤的修复情况，证实该缓释给药系统用于未来的临床研究具有优势。同时，由于本合作团队一直致力于高分子材料载体转运药物系统的研究，因此在进行动物实验的过程中，我们除了原位给药的方式外，还探索了外周静脉给药方式的可行性。因为外周给药的方式可以反复多次给药，符合药物作用的半衰期，而且也更符合临床的实际需求。因此采用本研究组合成的一种新型的GQA纳米载体，这是一种阳离子型无毒可降解多嵌段的双季铵盐聚氨酯胶束，搭载药物来研究穿透血脑屏障的作用。目前的研究结果已经证实GQA纳米载体具有良好的穿过中枢神经系统血脑屏障的作用。对下一步研究创伤性脑损伤再生修复的信号转导机制及优化设计高分子材料载药系统用于中枢神经系统再生修复的临床研究具有重要意义。