生物活性材料诱导内源性干细胞修复创伤性脑损伤的机理研究

The repair of adult mammalian traumatic brain is still a world-class unresolved issue in medical field. And current treatment for traumatic brain is mainly focused on the application of two aspects: exogenous cell transplantation or neurotrophic factors. Our previous research results showed that after transplantation into the T7-8 level of adult rat spinal cord, our independently developed biomaterial activates the endogenous neural stem cells(NSCs) through release of neurotrophins locally and slowly. Then the NSCs migrate into the injured area and proliferate and differentiate into mature neurons. And they are integrated into neural circuits and finally lead to the recovery of sensory and motor function in some degree. Based on our previous studies, we further explore the feasibility and potential mechanism of how the biomaterials repair traumatic brain and we also establish the animal model of traumatic brain. After surgery, through immunohistochemistry, planar microarrays, behavioral evaluation, single cell transcriptome analysis and weighted gene co-expression network analysis, we observe the process of that the biomaterials induce endogenous NSCs to repair traumatic brain and trace sources of endogenous NSCs. All of these work provides us the necessary theoretical basis for application of biomaterials to repair traumatic brain clinically.

成年哺乳动物脑损伤的修复仍是医学界尚未解决的世界性难题，而目前针对创伤性脑损伤的治疗主要集中在外源细胞移植或神经营养因子应用两个方面。本团队前期的研究成果证明：将自主研制的生物活性材料移植至成年大鼠脊髓T7-8损伤损伤区内，生物材料通过局部缓释神经营养素，激活内源性神经干细胞，使其向损伤区募集、增殖并分化为成熟神经元且整合到宿主的神经环路中，最终导致大鼠感觉与运动功能的部分恢复。本项目拟在前期研究的基础上，进一步探索生物活性材料修复创伤性脑损伤的可行性及潜在机理，构建创伤性脑损伤的动物模型，术后通过免疫组织化学，平面微阵列技术、行为学评价、单细胞转录组分析及加权基因共表达网络分析的方法观察生物材料诱导内源性神经干细胞修复创伤性脑损伤的过程及追溯内源性神经干细胞的来源，为临床应用生物材料修复创伤性脑损伤提供必要的理论依据。

创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是一类由外力作用于头部造成的颅脑损伤。随着现代化工业和交通的发展，TBI的发病率正在逐年增长，其高发病率和死亡率给社会和家庭带来一定的负担，因此TBI已成为一个紧迫的全球性公共卫生和医疗问题。而目前针对创伤性脑损伤的治疗主要集中在外源细胞移植和神经营养因子应用两个方面。本团队前期的研究成果证明：将自主研制的生物活性材料移植至成年大鼠脊髓T7-8损伤损伤区内，生物材料通过局部缓释神经营养素，激活内源性神经干细胞，使其向损伤区募集、增殖并分化为成熟神经元且整合到宿主的神经环路中，最终导致大鼠感觉与运动功能的部分恢复。本项目前期研究的基础上，进一步探索生物活性材料是否可激活成年大鼠脑内静息的神经干细胞的增殖，迁移并分化为神经元；同时借助平面微阵列系统，检测新生神经元是否与宿主脑组织建立功能性神经网络；通过morris水迷宫实验评价大鼠认知功能改善情况；采用单细胞转录组分析进一步揭示：损伤区内新生神经元的来源。本项目的研究结果显示：在成年大鼠创伤性脑损后，生物活性材料可以激活内源性神经干细胞增殖迁移至损伤区并分化成熟为功能性神经元，新形成的神经网络进一步整合入现有的神经网络中，最终促进大鼠认知功能的改善；单细胞测序的结果进一步揭示：生物活性材料可以激活pPV，SVZ和DG区神经干细胞迁移至损伤区并分化为功能性神经元。该研究为临床应用生物材料修复创伤性脑损伤提供必要的实验和理论依据。