E2F1调控树突状细胞分化的机制及其在免疫反应中的作用

Transcription factor E2F1 has been largely studied as a regulator in the cell cycle and apoptosis. The E2F1 gene knockout mice showed more frequently tumorigenesis and impacted immune tolerance, suggested that it may play an important role in immune development and responses to infections and particularly in tumorigenesis. Our previous study demonstrated first time that E2F1 served as a negative feedback signal during dendritic cell (DC) maturation to prevent DC over response.To further investigate the mechanisms of this feedback regulation of E2F1 on DC maturation and the extended function on DC development and differentiation, E2F1 gene knockout mice will be employed to elucidate this negative feedback signaling network.This study is expected to undercover the molecular network and mechanisms of signals maintaining DC homeostasis, as well as may proviede insight information on understanding autoimmune diseases.

转录因子E2F1除参与调节细胞周期和细胞凋亡外，基因敲除鼠表现出更低的免疫耐受和更高的肿瘤发生，特别是自发淋巴细胞瘤比例较高，提示E2F1可能在免疫细胞的成熟发育和免疫应答上起到重要的作用。本实验室前期研究首次发现并报道了转录因子E2F1在树突状细胞成熟过程中起到反馈调节，防止树突状细胞过度活化的作用。本研究拟在此基础上，以基因敲除鼠为模型，围绕E2F1对细胞多个主要信号通路的调控和影响，深入研究和揭示转录因子E2F1反馈调节DC成熟的分子机制，系统阐述E2F1调控DC发育和分化的新功能，及其在免疫反应中的可能作用。本研究除有可能揭示细胞信号网络相互作用、维持稳态的分子机制，还可能对自身免疫性疾病的发生和发展提供线索。

转录因子E2F1是参与细胞周期和凋亡调控的重要检验点。近年来，陆续有研究报道E2F1参与调节免疫细胞发育和功能。本实验室前期研究首次发现并报道了，转录因子E2F1在树突状细胞成熟过程中起到反馈调节的作用。本研究项目在此基础上深入探讨了E2F1诱导的反馈调节的机制及其在免疫应答中的作用。通过筛选得到E2F1的多个靶基因。其中围绕Gab2和BCAP的深入研究分别发现，上述接头蛋白能参与调节树突状细胞包括共刺激分子，促炎和趋化因子，迁移，内吞，特异性抗原提呈，T细胞亚群分化等在内的涉及树突状细胞成熟的多个方面。更重要的是二者有不同的调节侧重点，共同构成了E2F1对树突状细胞的反馈调节。在老龄化动物模型中，DC功能的改变导致T细胞相关免疫应答改变，小鼠整体病变和炎症异常。利用肿瘤患者血清体外培养MoDC发现，肿瘤微环境会诱导DC成熟发生障碍，严重影响DC功能。本研究发现多条重要信号通路活性受到抑制，DC的负向调控起到重要作用。本研究详细探讨了树突状细胞中，E2F1诱导的负向调控的分子机制，及其在多种模型中的作用。对DC成熟稳态的深入研究提供有力理论支持。