基于碳氢键官能化策略的不对称成环反应构建手性杂环体系研究

The chiral alkylated pyridines and related heterocyles are widely present in natural products and pharmaceuticals as well as fine chemicals, thus it is of great significance to develop new asymmetric methods for synthesis of them. However, the available methods for synthesis of such compounds are rare and new approaches are highly desirable. On the basis of the tautomeric strategy between imine and enamine of α-alkylpyridines to activate the benzylic C(sp3)-H bonds, we intend to develop the asymmetric annulation of α-alkylpyridines to construct chiral cyclic pyridine derivatives. Through the strategy of “Functional Activating Group” and “Removable Activating Group” to activate the C(sp3)-H bonds and the “Assisted Acids” to activate the chiral catalysts, the asymmetric [4+n] and [n+2] annulations of alkylpyridines and alkylpyridinium salts with dipolar synthons will be accomplished; At the same time, the asymmetric annulation of α-alkylfurans will be achieved and this methodology will be applied to the synthesis of drug molecules and bioactive molecules. The implementation of this project will provide new strategies for stereoselective construction of heterocyclic compounds and drug molecules with multiple chiral centers. It will not only promote the application of C-H bond functionalization technology in the pharmaceutical industry, but also has great academic and industrial significance in the establishment of drug molecular libraries of chiral heterocycles as well as the discovery of new drugs.

手性烷基吡啶类杂环广泛存在于天然产物、药物及精细化学品中，对其不对称合成研究具有重要意义。然而，目前缺乏构建这类分子的有效方法。在我们建立的通过烯亚胺互变策略活化α-烷基吡啶苄位C(sp3)-H键的研究基础上，本项目拟发展基于α-烷基吡啶苄位C(sp3)-H键直接官能化的不对称成环反应以构建手性吡啶杂环体系。通过官能团致活基团活化C(sp3)-H键和辅助酸活化手性催化剂，分别实现α-烷基吡啶和吡啶盐与两性合成子的不对称[4+n]和[n+2]成环反应以高效合成手性吡啶并环、螺环类化合物；同时实现α-烷基呋喃的不对称成环反应并将该合成策略应用于药物分子和活性分子的合成。本项目为立体选择性地构建多手性中心氮氧杂环和药物分子提供了新策略和新方法，不但可以推动C-H键官能化反应技术在制药工业上的应用，而且对手性氮氧杂环药物分子库的建立及新药发现有重要的学术意义和应用价值。

氮氧杂环广泛存在于天然产物和药物分子中，绝大多数具有重要的生理活性和药物活性。对胺类化合物的碳氢键进行直接官能化衍生化对新药开发具有重要理论意义和应用价值。在本项目中，通过新的催化活化模式，实现了对环胺的直接-碳氢键官能化、β-碳氢键官能化以及环胺的β-碳氢键官能化/芳构化反应，为环胺类分子、β位碳氢键的直接官能化衍生化建立了有效途径，提供了高效合成-取代氮杂环，β-取代氮杂环以及β-取代氮杂芳烃的方法。通过合理的底物设计，实现了一系列结构多样、种类繁多的六元氮氧杂环螺环分子的高效合成。实现了生物质能源平台分子2, 5-二甲基呋喃的苄位不对称碳氢键官能化反应，合成了一系列高对映选择性的含有甲基呋喃的合成中间体，为直接利用生物质能源平台分子合成手性分子建立了方法。项目执行期间，以通讯作者发表SCI论文23篇，授权发明专利7件，以第一完成人荣获山东省自然科学二等奖1项，获评泰山学者青年专家人才称号。培养博士青年教师2名，硕士研究生6名。2022年入选美国斯坦福大学发布的全球前2%顶尖科学家榜单并入围全球前2%顶尖科学家终身科学影响力排行榜。