过渡金属催化的经由非活化氯代烷烃sp3 C-Cl键断裂的Domino反应研究

Cross-coupling of organic halides has become one of the most important methods to form a carbon-carbon bond, in which iodides, bromides and some activated chlorides have been utilized as the coupling partners. Because it is usually difficult to activate an unactivated sp3 C-Cl bond, the cross-coupling of unactivated alkyl chlorides remains a challenging task in organic synthesis. In order to overcome this limitation, a domino reaction strategy is put forth to realize the transformations of unactivated alkyl chlorides by means of formation of the relatively reactive intermediates such as alpha,beta-unsaturated ketones and cyclopropyl ketones via beta or gamma-carbonyl directed sp3 C-Cl bond cleavage. In this indirect manner, transition metal-catalyzed cross-coupling of unactivated alkyl chlorides with other coupling partners can be used to construct diverse C-C and C-X bonds (X = B, N, O, S). Exploration of the related mechanisms will be carried out to understand the reaction sequences. The new methodology will be systematically investigated, providing a potential route to use unactivated alkyl chlorides for the cross-couplings in organic synthesis and giving fundamental understanding of unactivated alkyl chloride-involved domino reactions.

卤代烃参与的交叉偶联反应是形成C-C键的重要方法，碘代烃和溴代烃以及活化的氯代烃已广泛地作为偶联剂使用。由于非活化氯代烷烃的sp3 C-Cl键难以被活化断裂进行转化，因此非活化氯代烷烃偶联反应在有机合成中的应用受到了很大限制，相关研究极具挑战性。为了突破这种局限性，本申请课题拟利用经由beta或gamma-羰基等基团导向断裂非活化氯代烷烃sp3 C-Cl键形成相对活泼的反应中间体如alpha,beta-不饱和酮（烯酮）和环丙基酮等的Domino反应策略，研究在相对温和条件下过渡金属催化的交叉偶联等反应来构建新的碳-碳与碳-杂原子键，探索相关反应机理与规律，由此发展过渡金属催化的经由非活化氯代烷烃sp3 C-Cl键断裂形成C-C和C-X(X = B，N，O，S)键的有机合成新方法学。开展非活化氯代烷烃的高效转化研究，将有利于解决化工生产中的污染和资源利用问题、推动绿色有机合成化学的发展。

利用原位形成烯酮作底物是研究不稳定烯酮反应性的重要策略。本项目研究以稳定易得的3-氯丙酮作为烯酮的前体化合物，在碱性条件下通过加热即可生成烯酮中间体来参与到随后的反应中。利用这一策略实现了过渡金属催化的3-氯芳基丙酮衍生物的不对称硼化和芳基化以及基于吲哚的咔唑合成和基于吡咯的吲哚合成，为形成C-B和C-C键提供了串联（domino）反应新方法。. 利用3-氯芳基丙酮作为不稳定芳基乙烯基酮的前体化合物，实现了铜(I)催化无配体条件下其与双联频哪醇二硼烷（B2pin2）的串联硼化反应，目标产物收率最高达96%。以(S,S)-Taniaphos为手性配体，铜(I)催化的3-烷基-3-氯芳基丙酮与B2pin2的不对称硼化反应以优异的对映选择性进行，手性产物收率最高达97%、ee值最高达99%。通过控制实验验证了3-氯芳基丙酮脱氯化氢原位生成的烯酮是反应的中间体。. 利用3-氯芳基丙酮作为不稳定芳基乙烯基酮的前体化合物，实现了铑(I)催化的其与芳基硼酸的共轭加成反应，底物适用范围较广、目标产物收率最高达99%。以(S)-H8-BINAP为手性配体，相应的不对称共轭加成反应也可以有效地进行。. 在钯催化、铜促进下实现了N-保护吲哚与经由3-氯芳基丙酮原位生成烯酮的氧化环化反应。通过苯环骨架的构建制备了咔唑衍生物，收率最高达85%。机理研究表明，反应经历了脱HCl/吲哚C-H烯基化/Diels-Alder环化/脱氢芳构化的串联反应历程。. 将类似策略应用到了吡咯衍生物与经由3-氯芳基丙酮原位生成烯酮的氧化环化反应。以2-芳基取代吡咯为底物、特戊酸和四丁基溴化铵为促进剂，反应可以在较低氧化剂用量条件下进行，通过苯环骨架构建合成了多取代的吲哚衍生物，最高收率达到73%。实现了基于吡咯衍生物的吲哚直接合成，为多取代吲哚衍生物的合成提供了新的途径。. 研究了3-氯芳基丙酮衍生物与卤代芳烃的串联脱HCl/Pd(OAc)2催化Heck反应，一步合成了查尔酮衍生物。反应条件温和、底物范围广、效率高，目标产物最高收率达91%。该方法为直接合成查尔酮类化合物提供了一条新途径。. 本项目研究发表SCI论文十八篇。