过渡金属催化的碳-碳键活化反应研究

Evolution of mild and efficient reactions to construct molecules possessing biological activities and practical application potentials are among the the most important demands of the social and environmental development. So far, most existing synthetic strategies are based on the reactions of reactive chemical bonds. On the other hand, the activation of inert chemical bonds is a valuable scientific area owing to its high atom-economy. However, in contrast to extensive investigation on carbon-hydrogen and carbon-chlorine bonds activation, carbon-carbon bonds activation is still in its infancy due to higher energy barrier of C-C bond cleavage. As a result, the corresponding reaction patterns and generality are still quite limited. In consequence, the proposed project will focus on transition metals-catalyzed activation of carbon-carbon bonds in four-membered rings and unstrained molecules. The study will be focused on the following two directioins: 1) hetero atoms such as halides, oxygen or nitrogen will be introduced into cyclobutanone derivatives to interact with transition metal catalysts. Addition of the generated metal species to the cyclobutanone moiety would promote the ring-opening process providing a series of multi-substituted benzocycles; 2) Starting from imine substrates containing proper directing groups, transition metal-catalyzed cleavage of the unstrained C-C bonds would lead to indole products. Besides providing notable advancements in the area of carbon-carbon bond activation, the studies detailed in this proposal are also expected to provide novel strategies for organic chemists to synthesize multi-substituted benzocyclic compounds.

发展温和高效的新型反应，构建具有生化活性及应用前景的分子结构始终是社会和环境发展对有机化学研究的首要需求。目前的有机合成策略多建立在活性化学键的反应基础之上。与之相比，惰性化学键的活化因原料廉价易得、原子经济性较高等优点有着重要的研究价值。然而，与碳-氢键、碳-氯键等惰性化学键活化反应的广泛研究和快速进展相比，由于碳-碳键活化具有更高的反应能垒，其研究仍处于发展初期，在反应类型和应用范围等方面有明显局限性。本项目将致力于金属催化下四元环以及非张力普通碳-碳键的活化反应：1）将卤素或氧、氮等杂原子引入环丁酮类化合物的适当位置，与金属催化剂作用后参与环丁酮的加成-开环反应，制备一系列多取代苯并环合物；2）将导向基团引入亚胺类底物中，实现金属催化的普通碳-碳键断裂反应，制备吲哚类化合物。上述反应在该领域至今鲜有报道。因此，在取得原创性进展的同时，本项目还将为有机合成提供新的设计思路和反应手段。

本项目主要针对碳-碳键活化反应展开研究，按预期计划，平行开展四元环的开环反应以及普通碳-碳键的活化反应研究以提高项目成功性。经过系统研究，已顺利实现一系列四元环开环反应，普通碳-碳键的活化反应亦在探索阶段。目前主要利用四元环张力释放实现选择性的碳-碳键断裂过程，制备一系列富含于天然产物及生物活性分子骨架的苯并环状化合物。并在已有基础上开发新型的有机合成反应。主要涉及以下几方面的研究内容及成果：.1.钯催化下邻位卤素参与的芳基环丁酮类化合物开环-环化反应研究.利用已知反应条件成功合成了一系列邻位溴代3-芳基环丁酮类化合物，通过细致的条件摸索，确立了以Pd2(dba)3及双膦配体为催化体系，实现了环丁酮底物的开环-环化过程，并且生成的亚甲基茚酮类化合物进一步与体系中的dba反应，成功制备了一系列重要的苯并螺环二酮类化合物。该反应利用四元环的环张力释放以及β-碳消除反应机制，实现新型的碳-碳键活化过程，实现了预期目标。.2.银催化的邻炔基芳基环丁酮的开环-复分解反应制备萘基酮类化合物.通过改良的Sonogashira条件高效合成了一系列邻炔基芳基环丁酮类化合物，进一步通过反应条件的优化，实现了AgOTf催化下该类化合物的开环-复分解过程。环丁酮部分首先在Lewis酸的催化下发生选择性的碳-碳键断裂，得到烯酮类的中间体进一步与分子内叁键发生复分解反应，最终得到萘酮类产物。这是首例Ag催化炔基参与分子内环丁酮的开环反应。.3. 新型三氟甲基Ming-Phos配体用于银催化的不对称[3+2]环加成反应研究.基于项目组在多取代环状化合物合成中积累的知识经验及课题研究成果，进一步合成了一种新型3,5-二三氟甲基苯基取代的Ming-Phos配体用于银催化的N-芳基马来酰亚胺、前手性环戊烯二酮、N-(2-叔丁基苯基) 马来酰亚胺与甲亚胺叶立德的不对称[3+2]环加成反应，以较高的产率和对映选择性合成一系列双环吡咯烷衍生物。.项目研究致力于当今有机化学界的重点和难点课题，实现了一系列高效的化学转化，丰富了有机合成手段，为环状化合物的制备提供了新的方法。