新疆不同民族抗结核药物所致肝损害易感性与其相关代谢酶基因多态性关系的研究

探讨新疆不同民族抗结核药物所致肝损害（antituberculosis drug-induced liver injury，ATLI)易感性与其相关药物代谢酶基因多态性的关系。应用PCR-RFLP（限制性片段长度多态性）、PCR分析技术测定肝损害人群和未发生肝损害人群的药物代谢酶NAT-2（N-乙酰基化转移酶2）、CYP450-2E1（细胞色素P450）、GST（谷胱甘肽硫转移酶）基因型频率，并比较两组人群基因型分布的差异，研究三种药物代谢酶基因多态性与ATLI易感性之间的关系，从而达到了解、掌握药物代谢酶基因多态性分布及其突变情况，以及在ATLI中所起的作用，从遗传多态性角度，对预防新疆地区和不同民族结核病人肝损害的发生、减轻抗结核药物对肝脏的损害，制定个体化的化疗方案，避免因肝脏损害停药而导致治疗失败有重要的指导应用价值。

本研究共收集在疾病预防控制中心结防机构接受国家规划6-9个月免费标准短程化疗的2842例肺结核病人的随访资料和血样标本。血样标本为采集肺结核病人抗结核药物治疗强化期第二月末的血样。完成了申请书计划样本量3600例的80%。按照申请书计划完成了研究内容和研究目标的任务。2842例肺结核病人中，113例发生肝损害，肝损害发生率为4.0%。其中，汉族肝损害发生率为3.9%，维吾尔族肝损害发生率为4.0%，哈萨克族肝损害发生率为2.5%。采用非条件Logistic回归分析NAT2多态性位点481（rs1799929）、590（rs1799930）、857（rs1799931）不同基因型及乙酰型与ATLI的关联关系，单因素结果仅发现481位点CT基因型与ATLI有关联，OR值为1.761（95%CI：1.124～2.758），调整性别、年龄、民族、治疗分类（初治/复治）、治疗方案（FDC/非FDC）、是否服用保肝药物、饮酒史等多因素分析结果均未发现NAT2多态性位点481、590、857不同基因型及乙酰型与ATLI有关联。同上，单因素和多因素分析结果均未发现CYP2E1和GSTM1及T1不同基因型与ATLI有关联。为探讨NAT2乙酰型、CYP2E1基因型和GSTM1及T1基因型与其它因素的交互作用，采用了单纯病例研究分析方法进行单因素和多因素非条件Logistic回归分析。考虑到ATLI组病例较少（共113例），采用多因素分析NAT2乙酰型、CYP2E1基因型和GSTM1及T1基因型与某一因素的交互作用时仅调整了年龄、性别和民族的影响（分析与年龄的交互作用时仅调整了性别和民族，分析与性别的交互作用时仅调整了年龄和民族），结果仅发现饮酒史与NAT2乙酰型的交互作用在单因素和多因素分析时均有统计学意义，调整OR值为3.182（95%CI：1.064～9.513）。采用筛检试验分析所得研究结果不支持NAT2乙酰型、CYP2E1基因型和GSTM1及T1基因型对ATLI有较好的预测价值。. 截止研究项目结束，共指导3名硕士顺利毕业，1名博士完成开题报告。以该课题现场采集的血清为标本库申请了新疆医科大学第六期大学生创新性实验计划项目并获立项（立项时间2011年6月），资助经费0.3万元，现已顺利结题，并完成一篇论文的撰写。该项目资助发表的期刊论文共6篇，其中核心期刊3篇。