CYP与NAT2遗传关联对新疆维吾尔族、汉族抗结核药物诱导肝损害的易感性研究

This research project will study polymorphism of CYP2E1 and NAT2 genes in healthy population, lung tuberculosis patients and lung tuberculosis patients taking antituberculosis drug induced hepatic harm of Uigur and Han in Xinjiang. With drug metabolism of genetic polymorphism CYP2E1 and NAT2 genes connect to significant difference of body constitution and genetic structure of ethnic groups, using case control in healthy population, lung tuberculosis patients and lung tuberculosis patients taking antituberculosis drug induced hepatic harm for research. It will explore CYP2E1 and NAT2 genes polymorphism on genetic difference in two ethnic groups. Study on CYP2E1 and NAT2 gene polymorphism associated with lung tuberculosis and study on susceptivity of CYP2E1 and NAT2 genes in two ethnic groups related to antituberculosis drug induced hepatic harm. This research will reveal different ethnic groups and individual with genetic polymorphism correlation result in variety of clinic situation to the different drug response, this research will understand pathogenesis for antituberculosis drug induced hepatic harm.

本项目将对新疆汉族、维吾尔族健康人群、肺结核患者和肺结核患者服用抗结核药物诱导肝损害患者的CYP2E1、NAT2基因多态性进行测定。将均具有遗传多态性的药物代谢酶CYP2E1和NAT2相联系，与在体质和遗传构成上有明显差异的种族人群相结合，采用健康人群与肺结核患者、肺结核患者与肺结核患者服用抗结核药物诱导肝损害患者的病例对照。探讨两个民族人群间CYP2E1、NAT2基因多态性存在遗传差异； CYP2E1和NAT2基因多态性及关联与结核病的相关性；两个民族人群CYP2E1和NAT2酶活性的关联对抗结核药物诱导肝损害发生的易感因素。揭示不同种族人群和个体因其遗传多态性的关联而导致在临床表现的多样性及对药物反应的差异，有助于弄清抗结核药物诱导肝损害的发病机制。

本项目对新疆汉族、维吾尔族健康人群、肺结核患者和肺结核患者服用抗结核药物诱导肝损害患者的CYP2E1、NAT2基因多态性进行测定。 采用健康人群与肺结核患者、肺结核患者与肺结核患者服用抗结核药物诱导肝损害患者的病例对照,探讨两个民族人群间CYP2E1、NAT2基因多态性存在遗传差异； CYP2E1和NAT2酶活性的关联与抗结核药物诱导肝损害发生的易感因素。探讨IncRNA、mRNA、MiRNA与SNP位点的调控关联，分析研究不同种族人群和个体因其遗传多态性的关联而导致在临床表现的多样性及对药物反应的差异。 .本项目对维吾尔族、 汉族健康者血样标本268（汉族132人，维吾尔族136人）、肺结核患者血样标本240例（汉族120人，维吾尔族120人），抗结核药物诱导的肝损害患者血样标本235例（汉族100人，维吾尔族135人），共计742人血样标本CYP2E1基因的六个位点；NAT2基因七个位点的DNA序列进行测定。总测序条数是4860个反应。圆满完成了申请中的检测内容。.对肺结核者标本254例（汉族132例，维吾尔族122例）、抗结核药物诱导的肝损害患者标本235例（汉族100例、维吾尔族135例）。采用双抗体夹心ELISA法测定患者血清中白介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的含量。用硝酸盐还原酶法测定血清NO浓度（一氧化氮测定试剂盒），用化学比色法测定TNOS、iNOS及eNOS浓度（一氧化氮合酶试剂盒），结果显示在汉族和维吾尔族肺结核者、抗结核药物诱导的肝损害患者血清TNF-α、IL-10、NO、NOS表达水平均存在差异，具有统计学意义。相关论文已发表1篇，待发表3篇。.为了更进一步研究抗结核药物诱导的肝损害发生，探寻抗结核药物诱导的肝损害发生的高危遗传基因。本项目又对12例（汉族6例，维吾尔族6例）肺结核者及抗结核药物诱导的肝损害者的标本进行了外显子组测序分析、全转录组测序分析，探讨IncRNA、mRNA、MiRNA与SNP位点的调控关联。从不同层面探讨遗传变异对抗结核药物诱导的肝损害发生的易感基因及机制，从而达到有效防治的目的。