基于人正常乳腺组织模型的癌前转化模型的体外构建及机制研究

乳腺肿瘤是威胁世界女性生命健康的重要疾病。但有关乳腺癌转化发生的具体机制至今仍尚未明确。制约该研究工作得以深入展开的"瓶颈"是目前尚缺乏可应用于乳腺肿瘤转化发生研究的理想模型。因此 ，建立与人体内乳腺组织癌前转化这一病理过程高度相关的疾病模型是乳腺癌发生研究中的关键。研究证明：乳腺组织的正常发育和乳腺癌的发生均与组织微环境的生理及病理性改变高度相关。由此应用组织工程技术体外构建模拟体内组织微环境可能是构建生理相关的乳腺正常组织模型及乳腺癌前转化模型的有效手段。基于申请人前期的工作基础，本课题拟在体外构建和优化乳腺正常组织模型的基础上，通过掺入乳腺癌间质细胞和变性细胞外基质模拟构建乳腺癌病理性微环境，考察该微环境对乳腺上皮细胞的诱导转化效应并探讨其作用机制，以期建立一种基于正常乳腺组织模型的癌前转化模型体系，最终为乳腺癌发生的研究提供理想的体外研究模型并奠定相应的理论和实验基础。

乳腺肿瘤是威胁世界女性生命健康的重要疾病。但有关乳腺癌转化发生的具体机制至今仍尚未明确。制约该研究工作得以深入展开的“瓶颈”是目前尚缺乏可应用于乳腺肿瘤转化发生研究的理想模型。因此,建立与人体内乳腺组织癌前转化这一病理过程高度相关的疾病模型是乳腺癌发生研究中的关键。研究证明：乳腺组织的正常发育和乳腺癌的发生均与组织微环境的生理及病理性改变高度相关。由此应用组织工程技术体外构建模拟体内组织微环境可能是构建生理相关的乳腺正常组织模型及乳腺癌前转化模型的有效手段。本课题研究中我们采用三维共培养技术，通过体外模拟构建体内微环境，成功构建了可部分模拟在体乳腺上皮组织结构的人乳腺组织体外培养模型，该模型不但可体外再现类乳腺腺泡和乳腺导管状结构，而且还具有可模拟在体上皮组织的极性和功能，过程中我们已建立了成熟稳定的三维模型表征与评价技术平台；此外，通过掺入转化的乳腺癌细胞以及细胞外基质还模拟构建了乳腺癌病理性微环境，建立了基于正常乳腺组织模型的癌前转化模型体系，初步探讨了微环境因素尤其是细胞外基质对转化性乳腺上皮细胞的诱导转化效应，阐明了微环境是决定上皮细胞命运的关键调控因素。以上结果对深入研究乳腺组织的形态发生和乳腺癌的转化发生以及阐明其相关作用机制均奠定了重要的工作基础，同时以上三维共培养模型的建立也为相关的药物评价与筛选提供了理想的体外应用模型。