淋巴毒素信号通路在肝癌发生、发展中的作用及其机制

中国是世界肝癌发病率最高的国家，乙型肝炎是我国肝癌的主要病因之一。最近的研究表明，淋巴毒素（Lymphotoxin,LT）在肝炎进展及肝脏再生中具有重要作用，淋巴毒素相关信号分子的持续激活与肝干细胞的活跃增生及肝癌发生密切相关。我们在前期研究中发现，淋巴毒素β受体（LTβR）在具有肿瘤干细胞特性的"肝癌干细胞样细胞"中表达显著增高，并同时有JNK （c-Jun N-terminal Kinase，JNK）等下游信号通路分子的激活。本研究将在大量前期工作基础上，利用淋巴毒素高、低表达及基因敲除小鼠模型、通过DEN诱癌观察肝癌发生、发展过程中淋巴毒素信号通路的作用，并应用基因芯片及组织芯片等技术，从体外到体内、从基础到临床研究淋巴毒素在肝癌发生、发展中的分子机制，并通过大样本肝癌组织标本验证其临床意义，以期为肝癌的临床防治提供新的预测指标及治疗靶点。

本研究的目的是为了研究淋巴毒素信号通路在肝癌发生、发展中的作用及其内在机制，经过三年的研究探索，我们的研究目标基本达到，并有相关延伸研究进展。研究成果共发表SCI论文4篇（Hepatology 2篇； Clinical Cancer Research 及 JCRCO 各1篇；总IF=33.6）。.. 主要研究结果包括：.1. 研究发现淋巴毒素信号通路在肝脏再生中具有重要作用，HBXAP及LTβR与“肝癌干细胞样细胞”显著相关，同时有Hedgehog通路、HIF-2a及E-cadherin等信号通路及相关分子参与其中。HBXAP及LTβR与临床肝癌病人预后及术后转移复发密切相关。.2. 在DEN诱导肝癌小鼠模型及肝癌病人外周血发现Epcam+循环肝癌干细胞样细胞，此类细胞可用于肝癌患者的预后判断及术后复发的检测（Hepatology.2013,57:1458-68. IF=11.67）；.3. 发现HIF-2a低表达的肝癌病人预后不良，机制是通过抑制TFDP3/E2F1而抑制肝癌细胞的凋亡，并与HBXAP/LTβR通路密切相关（Hepatology. 2013,57:1088-97.IF=11.67）；.4. 发现首个特异性针对肝癌干细胞内异常活跃的Hedgehog通路的纳米靶向药物NanoHHI，可显著抑制肝癌的生长和转移（Clin Cancer Res. 2012,18:1291-302.IF=7.74）