NKT细胞免疫突触的超分辨成像与NKT细胞功能

Cell and cell interaction requires special structures formed at their contact interface, which indicates a direction for cell biologists to understand cell function and cell fate, from synaptic structure to cell function. Synapse between NKT cell and antigen presenting cell (APC) is crucial for activation of NKT cell, and consequently secretion of both Th1 and Th2 cytokines and its regulatory functions. It is unclear for the whole NKT field, how same cell directs different immune responses. The structures composed of biological molecules at the synapse of NKT-APC, which suggest a new way to understand the functions and mechanisms of NKT cell in regulating immune responses, need to be discovered. With super resolution microscopy, we will characterize the structures and also crucial molecular events happened at immunological synapse between NKT cell and APC. In further study, we will demonstrate the influence of APCs 、antigens、co-receptors on formation of synaptic structures and NKT cell function. Our work will indicate the mechanisms of NKT cell in regulating immune responses.

细胞间的结构是细胞与细胞间直接相互作用的基础。细胞间结构与细胞功能的关系一直是细胞生物学领域内的重要科学问题。NKT细胞与抗原提呈细胞间免疫突触的形成，是激活NKT细胞，释放Th1和Th2型细胞因子，调节免疫应答的关键。同一种细胞如何能引起不同的免疫应答，一直是NKT细胞领域内重要但未解决的科学问题。NKT细胞与抗原提呈细胞形成的免疫突触的结构目前仍不清楚。解析NKT细胞免疫突触间生物大分子组成的特殊结构，揭示突触结构与NKT细胞功能间的关系，也是我们探寻NKT细胞调节免疫应答机制的新思路。在本项目中，我们将采用超分辨荧光成像系统，揭示NKT细胞与抗原提呈细胞间免疫突触的超分辨结构和关键分子事件，并进一步研究抗原提呈细胞、抗原、表面受体对突触间超分辨结构、NKT细胞功能的影响，阐明细胞间结构对细胞功能的影响，揭示NKT细胞调节免疫应答的分子细胞机制。

免疫突触的形成是活化NKT细胞的关键。由于免疫突触的动态特性，细胞的相互作用、信号分子、效应分子的空间分布都是动态变化的，会影响NKT细胞的功能以及NKT细胞介导的免疫应答。本项目主要研究了细胞、分子的动态分布调控NKT细胞功能的细胞分子机制以及NKT细胞对机体免疫应答的调控机制。利用超分辨荧光成像系统，我们对突触间抗原递呈细胞表面CD1d-抗原复合体的分布进行了研究，发现Th1型抗原和Th2型抗原的分布存在明显差异，并进一步揭示了这两种抗原介导的突触信号通过调控细胞因子的极化分泌来调节NKT细胞Th1型应答的细胞分子机制。我们的工作为不同抗原引起的NKT细胞功能差异提出了新的解释。此外，我们还发现DC和B细胞在激活NKT细胞促进NKTfh形成的过程中发挥了不同的作用，并揭示了NKT细胞可通过同源辅助促进抗体记忆应答的机制，为发展新的疫苗设计方案提供了理论基础。在对NKT细胞功能的研究中，我们发现肿瘤微环境中乳酸的聚集会通过抑制mTOR的活化和PLZF的核转位抑制NKT 细胞的功能。NKT细胞也是肿瘤免疫治疗的重要靶点，这一发现揭示了肿瘤发生过程中NKT细胞功能动态变化的分子机制，有利于我们深入理解肿瘤细胞与NKT细胞的关系。