线粒体－溶酶体互作与iNKT细胞的抗肿瘤功能研究

Lysosome and mitochondria are more than organelles for energy production and molecule degradation. They regulate intracellular signal pathways and control the fate and functions of cells, and thus are closely related to progression of diseases. Recent studies indicate a direct and dynamic contact between lysosome and mitochondria. However, the mechanisms regulating the mitochondria-lysosome contact and the roles of the contact site in modulating intracellular signal pathways and diseases remain unclear. iNKT cells are promising candidates for immunotherapies against tumors. Our previous studies demonstrated dysfunction of intratumoral iNKT cells. Recovering their functions especially IFNγ production successfully augmented the iNKT cell-mediated anti-tumor immune responses, and thereby inhibited tumor growth and prolonged mice survival. In company with the dysfunction of iNKT cells, we observed abnormal mitochondria-lysosome contact in tumor infiltrating iNKT cells. Here, we will explore the mechanisms underlying the abnormal mitochondria-lysosome contact and demonstrate its contribution to the dysfunction of intratumoral iNKT cells. Our results will discover the significance of mitochondria-lysosome contact in controlling cell functions and diseases, and help to identify new drug targets for developing immunotherapies against tumors.

线粒体和溶酶体不仅是细胞内能量产生和大分子降解的主要场所，也参与对胞内多种信号通路的调控，与细胞的命运决定、功能行使以及疾病发生都密切相关。近年来的研究发现线粒体和溶酶体间存在相互作用。然而，这些相互作用的调控机制以及与胞内信号和疾病发生的关系仍不清楚。iNKT细胞是肿瘤免疫治疗的重要候选细胞。我们在前期研究中发现，肿瘤中iNKT细胞功能异常。恢复iNKT细胞的功能尤其是IFNγ应答，能有效增强iNKT细胞介导的抗肿瘤免疫，抑制肿瘤细胞生长并延长小鼠存活时间。伴随着肿瘤中iNKT细胞的功能失常，细胞内线粒体和溶酶体的互作紊乱。揭示线粒体-溶酶体互作的调控机制以及其与iNKT细胞抗肿瘤功能异常的关系，不仅有利于阐释线粒体-溶酶体互作在调控细胞功能和疾病发生中的关键作用，也能促进新的药物靶点的发现，为发展新的免疫治疗策略提供依据。

线粒体和溶酶体不仅是细胞内能量产生和大分子降解的主要场所，也参与对胞内多种信号通路的调控，与细胞的命运决定、功能行使以及疾病发生都密切相关。近年来的研究发现线粒体和溶酶体间存在相互作用。然而，这些相互作用的调控机制以及与胞内信号和疾病发生的关系仍不清楚。在本项目研究中我们揭示了iNKT细胞中VDAC1和Rab7a介导线粒体与溶酶体互作的分子机制，并进一步阐释线粒体与溶酶体互作位点VDAC1干扰Rab7a-Vam6-AMPK复合体形成，抑制AMPK活化，进而促进mTORC1活化和iNKT细胞功能的分子机制。我们的结果还证明了肿瘤组织中iNKT细胞通过上调Vam6表达抑制VDAC1和Rab7a互作、干扰线粒体-溶酶体互作，促进Rab7a-Vam6-AMPK复合体形成和AMPK活化，从而抑制mTORC1活化和iNKT细胞功能的分子机制。我们的研究表明瘤内iNKT细胞功能失常与Vam6高表达和线粒体-溶酶体互作减少有关，降低iNKT细胞中Vam6表达能有效促进iNKT细胞抗肿瘤效应。此外，我们还揭示了mTORC1通路和胞内代谢以及iNKT细胞功能的关系。项目执行过程中，还发现了线粒体活性氧和ER中TAG合成调控ASC蛋白去谷胱甘肽化，促进NLRP3炎症小体激活的分子机制。项目执行期间共在JCR 1区期刊发表文章5篇，包括J Exp Med、Nat Commun、Cell Mol Immunol、PNAS、Front Immunol。