促性腺激素释放激素拮抗剂对子宫内膜容受性影响的探讨

临床促排卵技术是IVF技术中的重要组成部分，近年来， 越来越多的学者将促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）应用于控制性超促排卵( COH) 临床，其作用优点是：与垂体GnRH受体竞争性结合，即时产生抑制效应；降低Gn和性激素水平；迅速抑制过早的L H峰；无开始使用时对垂体的激发现象；它的抑制效果呈剂量依赖型；保留垂体反应性，可逆。然而，meta-分析显示使用GnRH-ant可能会降低临床妊娠率，对于GnRH-ant 可能造成临床妊娠率和种植率降低的原因，有相关分析认为可能发生在内膜水平，但还缺乏直接的证据。本研究力求通过对子宫内膜组织病理学分期；形态学标志（胞饮突）检测；分子标志（LIF， HOXA10）检测；子宫内膜凋亡相关检测，比较GnRH-ant方案的种植窗期内膜与自然周期及其他促排卵方案的差异，从而揭示GnRH-ant对子宫内膜容受性的影响。

不孕症已经成为全球性健康问题，体外受精-胚胎移植（IVF-ET）及其衍生技术是目前治疗不孕症的主要方法。作为IVF技术中重要组成部分的临床促排卵技术，通过诱发多个卵泡发育可以大大提高IVF的成功率，目前常用的有经典的促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）长方案和近年来新兴的GnRH拮抗剂（GnRH-ant）短方案，然而有关两种方案妊娠结局的比较结论不一，尤其是两种方案对子宫内膜容受性的影响一直存在争议。以往有关GnRH-ant的研究大多是通过临床数据分析，我们的前期临床观察也发现两种方案的新鲜周期移植妊娠率拮抗剂方案较低，但冷冻胚胎移植两者的妊娠率并无显著差异，但有关GnRH-ant对子宫内膜容受性的影响仍然缺乏相关基础研究支持，因此，本研究的主要目的是通过对子宫内膜种植窗的评价和比较研究，探讨GnRH-ant对子宫内膜容受性的影响。本课题实施以来，收集了育龄妇女自然周期增生期、自然周期着床窗期、GnRH-ant方案着床窗期和GnRH-a方案着床窗期子宫内膜标本，并开展了子宫内膜微观水平的全面分析，从内膜组织学分期、子宫内膜容受性相关标志物、子宫内膜凋亡水平和全面的蛋白质表达谱等多个角度，综合分析了子宫内膜的生理变化及药物对子宫内膜的影响，研究结果显示种植窗期子宫内膜组织通过CKB蛋白等与能量代谢相关的蛋白上调和与粘附相关的蛋白下调，为受精卵着床提供更好的微环境，粘附相关蛋白下调则有利于受精卵在子宫内膜着床。研究结果显示：（1）子宫内膜的组织分期分析显示，使用GnRH-ant方案子宫内膜组织分期提前；（2）子宫内膜容受性相关标志分子检测显示，白血病抑制因子（LIF）和同源框基因（HOXA10）表达水平在GnRH-ant周期，与自然周期及GnRH-a周期相比，均有明显下降；（3）子宫内膜凋亡水平检测（TUNEL）显示，GnRH-ant周期调亡水平不足；（4）子宫内膜蛋白组学分析结果，GnRH-ant周期CKB等能量代谢相关蛋白上调不足，均提示GnRH-ant方案对子宫内膜容受性存在不利影响。这一结果可以为临床用药方案的选择提供依据，具有重要的临床意义。