全氟化合物暴露对子宫内膜容受性的影响及机制

The incidence of infertility is increasing in recent years. Previous studies have found that Environmental Endocrine Disruptors (EEDs) may lead to the decrease of female fecundity. Perfluoroalkyl Substances (PFASs) are new persistent organic chemicals that have long half-lives. The production of PFASs in China is increasing and the exposure level in general population is also higher than other countries. However, evidence of reproductive toxicology is still scare. Our previous study found that exposure to PFAS could increase the risk of infertility and hypomenorrhea, also negatively associated with GM-CSF. We propose that PFAS may reduce the endometrial receptivity. The aim of the study is to evaluate the association between PFAS exposure and implantation rate and the expression of cytokines related to endometrial receptivity in human. We also intend to further investigate the mechanism of the reduction of endometrial receptivity in vitro- and vivo- studies. Our study could further clarify the reproductive toxicology of PFAS and provide new evidence for the revision of the environmental and public health policies.

我国不孕不育的发生率逐年上升，既往研究发现环境内分泌干扰物（EEDs）会降低女性生育能力，但是目前对新兴EEDs对女性生殖功能的影响尚不明确。全氟化合物（PFAS）作为新兴EEDs，在人体内半衰期为4-5年，在我国其生产量逐年增长，人体内浓度也明显高于其他国家，目前其生殖毒性尚不明确。我们前期队列研究发现PFAS暴露会增加不孕风险；导致月经量减少，并且和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）降低相关。月经量和GM-CSF是子宫内膜容受性的重要标志，提示PFAS可能通过影响子宫内膜容受性，影响胚胎着床，导致女性不孕风险增加。为此本项目拟进行：1）在人群中验证PFAS暴露对胚胎着床率以及对子宫内膜容受性相关分子的表达的影响；2）在动物和细胞实验中进一步探讨PFAS染毒对子宫内膜容受性产生不良影响的机制。该研究可进一步阐明PFAS的生殖毒性，有望为国家环境、卫生政策的制定提供科学依据。

全氟化合物(PFAS) 是一组广泛用于工业和消费品的环境内分泌干扰物。越来越多的文献表明，PFAS暴露与女性的生殖功能降低有关。然而，PFAS暴露来源在育龄妇女中并不清楚。我们利用上海优生儿童队列，检测933名育龄期女性血浆样本中PFAS浓度。使用多元线性回归模型来评估PFAS 浓度与膳食摄入量和饮用水的关联。结果显示食用水产品（淡水鱼、海鱼、贝类、虾和蟹）与 PFAS的浓度呈显著正相关。其中，淡水鱼的摄入量与PFAS的关联性最强。与淡水鱼最低摄入组相比，中摄入组PFAS浓度增加8-32%；最高摄入组浓度增加11-57%。此外，与饮用自来水的女性相比，饮用桶装水女性PFAS浓度显着降低9-13% 。提示食用淡水鱼、海鱼、虾和蟹频繁的人群PFAS浓度较高，而摄入豆制品较多和饮用桶装水的人PFAS浓度较低。. 进一步利用上海优生儿童队列平台，以待孕时间（TTP）为生育力指标，结合随访妊娠结局，估计妊娠率。结合PFAS来源（夫妻某一方），利用离散 Cox 回归模型分析夫妇双方每一种 PFAS与妊娠率的关联。利用弹性网络回归（ENR）模型，同时筛选夫妇双方对妊娠率有影响PFAS。同时，将 TTP>12 个月经周期数者定义为“不孕”，利用 logistic 回归分析夫妇各自 PFAS 暴露和夫妇PFAS联合暴露特征与不孕的关系。结果提示孕前夫妇PFAS联合暴露与夫妇妊娠率下降及不孕风险增加有一定关系，但妻子来源的PFAS暴露贡献较大，其中以妻子PFHpA或6:2 diPAP为高水平的联合暴露模式能显著降低夫妇生育力，包括降低妊娠率和增加不孕风险。. 在细胞实验中，发现与对照组相比，100uM的PFOA染毒可以显著抑制GM-CSF、ITGB3、LIF及HOXA-10基因的表达，抑制比例最高可达到10倍左右。PFBS对这几个目的基因中作用不明显，仅表现10uM PFBS染毒对LIF基因的抑制作用，比例也仅有2倍左右。但是在蛻膜化标志分子的表达上，PFBS比PFOA的作用显著，抑制了IGFBP1的表达（fold change为5.69）。后续需要关注PFBS在临床着床率中的影响。