效价细胞及其环路重塑在成瘾药物诱发的行为强化中的作用及机制

Abnormal mood changes are related with many emotional and psychological diseases, such as depression, anxiety, and drug addiction. Recent studies found that different emotions were encoded by different valence ensembles. Whether the addictive drugs can activate specific valence ensembles? Can the drugs or their related cues-induced remodeling of the valence ensembles mediate the behavior reinforcements? What’s the underlying mechanisms of the plasticity remodeling of those valence ensembles in drug-induced behavior reinforcements? Here, we combined the IEG (Arc) promotor induced anterograde and retrograde labeling system with electrophysiology and morphology tracing, to investigate the valence ensembles in VTA which selectively remodeling by cocaine or morphine; We will also analyze the transcriptomics and translatomics of the valence ensembles in VTA, to identify the novel signaling pathway or hub genes in regulating the emotional valance ; We will combine optogenetics and AAV delivered gene manipulation with the behavior reinforcement models to elucidate the selective remodeling mechanisms of the valence ensembles and their functions in the process of drug addiction. To elucidate these questions will provide the scientific basis and some innovative signal pathways for the therapeutic approaches to treat drug relapses, as well as the physiological basis of the negative reinforcement.

情绪的异常改变与许多精神疾病如焦虑，抑郁及药物成瘾的发病相关。近期研究发现不同情绪由特异的效价细胞编码。成瘾药物能否作用于效价细胞？药物或相关线索对效价细胞的重塑是否介导成瘾药物引起的行为强化？其分子基础是什么？基于这些问题，我们利用即早基因Arc等启动子驱动的顺/逆行标记系统标记中脑腹侧背盖区(VTA)效价细胞及其所在环路，研究吗啡/可卡因是否激活特异的效价细胞；结合电生理及形态示踪解析药物对效价细胞及环路的重塑；通过转录组或翻译组分析，解析成瘾药物对效价细胞信号转导网络的调控，发现新的调控情绪的信号通路或分子；通过光/化学遗传学及AAV介导的基因操控技术，结合小鼠正性及负性行为强化模型，解析药物对效价细胞及环路的重塑诱发情绪障碍的机制；研究将揭示成瘾过程中效价细胞及其环路的信号网络变化，发现调控成瘾行为的新通路。为干预成瘾药物撤药后的负性情绪及其诱发的复吸提供潜在靶点。

情绪的异常改变与许多精神疾病如焦虑，抑郁及药物成瘾的发病相关。近期研究发现不同情绪由特异的效价细胞编码。成瘾药物能否作用于效价细胞？药物或相关线索对效价细胞的重塑是否介导成瘾药物引起的行为强化？其分子基础是什么？基于这些问题，我们利用即早基因Arc等启动子驱动的顺/逆行标记系统标记中脑腹侧背盖区(VTA)效价细胞及其所在环路，结合电生理及形态示踪解析成瘾药物对效价细胞及环路的重塑；通过转录组或翻译组分析，解析成瘾药物对效价细胞信号转导网络的调控，发现新的调控情绪的信号通路或分子；研究将揭示成瘾过程中效价细胞及其环路的信号网络变化，发现调控成瘾行为的新通路。在基金资助下，课题组研究发现中央杏仁核脑区促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元与腹侧被盖区（VTA）被吗啡激活的奖赏神经元间的抑制性神经环路介导吗啡戒断引起的负性情绪；同时解析了VTA多巴胺能神经元O-GlcNAc修饰调节对自然奖赏的反应和运动学习能力的调控（Mol Psychiatry，2021； Neurosci Bull，2021）。在完成计划任务的基础上，我们还研究了情景样记忆和药物奖赏环境关联记忆提取过程中神经元的功能网络改变，发现介导情景记忆提取的细胞和信号转导机制（Biol Psychiatry, 2020；FASEB J，2020）。研究成果为药物成瘾等精神疾病发病机制提供了新的理论基础和潜在干预靶点。