眶额皮层抑制性环路在药物成瘾与戒断中的作用及其机制研究

Drug addiction induce pathological memories, which is closely related to changes in Reward pathway. Drug addiction is characterized by apparently compulsive drug use despite adverse consequences, which suggests impairments in decision-making. Value-based decision-making is a core function of orbitalfrontal cortex (OFC), OFC locates in the ventral part of frontal lobe and is an important component of reward pathway. Studies have shown the importance of OFC in drug addiction, but we still lack clear view of the synaptic and circuit mechanisms. In the present project we propose to understand the drug addition induced memory engram, circuit specificity, and neuronal specificity. A major project target of OFC is Nucleus Accumbens (NAc), both of which are involved in Reward Pathway. Reward Pathway is characterized by dopaminergic regulation, and the Dopamine receptors on neurons in Reward Pathway often dictate the role of them. To understand the role of OFC-NAc projection, we propose to study of the projection from OFC engram to NAc engram of drug addiction, also the Dopaminergic specification and function of this projection.

药物成瘾引起病理性记忆，这与奖赏回路活动改变紧密相关。成瘾的一个显著特点是尽管认识到持续使用的心理和生理危害患者仍持续使用活性物质，这也意味着患者的决策功能损伤。价值导向的决策过程是眶额皮层核心功能，这一脑区位于大脑额叶的腹侧区域，是奖赏回路的重要组成部分。一系列研究指出了眶额皮层病变在药物成瘾中的重要性，然而对于该脑区病变的具体突触和环路机制仍然缺乏系统了解。在本项目中我们将利用电生理、光遗传、化学遗传、转基因小鼠和行为学，在突触、细胞、环路多水平多层次全面描绘出药物成瘾在眶额皮层的记忆印迹与其环路特异性和变化规律。眶额皮层与其重要投射脑区伏隔核均参与了奖赏回路，奖赏回路的一个特征是多巴胺系统的调节作用，而且突触后多巴胺受体的不同也导致了不同的下游效应。由此我们也将进一步研究成瘾在眶额皮层与伏隔核壳部的记忆印迹是否存在多巴胺系统特异性，这两个记忆印迹间的功能连接与成瘾对其功能的影响。

药物成瘾一个显著特点是尽管认识到持续使用的心理和生理危害患者仍持续使用活性物质，这也意味着患者的决策功能损伤。眶额皮层的一个核心功能是价值导向的决策，这一脑区也是奖赏回路的重要组成部分。尽管众多临床研究指出了眶额皮层在药物成瘾中的重要性，然而该脑区在成瘾过程中的突触和环路变化规律仍然缺乏系统了解，也缺乏相应的治疗手段开发。在本项目中我们利用电生理、光遗传、化学遗传、转基因小鼠和行为学，从突触、细胞、环路多水平多层次的研究了药物成瘾在眶额皮层引起改变。我们发现成瘾引起眶额皮层的c-Fos阳性细胞增多，而且抑制性神经元和抑制性环路的功能经历了长时程变化，通过特异性调节单种抑制性神经元的活动，我们可以逆转药物成瘾引起的动物行为学变化。眶额皮层与伏隔核均参与了奖赏回路，我们发现眶额皮层也投射到伏隔核，而且这些投射神经元特异性表达的d1多巴胺受体。我们的研究提示，成瘾导致的眶额皮层抑制性神经元对成瘾行为的影响与他们在抑制性环路中的功能相一致，而针对单类型抑制性神经元，我们可以有效的逆转成瘾行为，这为今后开发新的成瘾治疗药物与精准医疗提供了新的理论依据。我们的研究结果也进一步加强了对眶额皮层在介观水平的构成与功能的理解，可以帮助我们更好的理解眶额皮层的功能及其在病理状态中的功能变化规律。