Beta-arrestin在药物成瘾记忆消退中的作用及机制研究

Learning and memory play an important role in shaping and maintaining of addiction behavior, the long-term abnormal memory caused by addictive drugs is an important reason of psychological dependence. Beta-arrestin2 can regulate drug addiction by multiple cell signaling pathway, but the role of Beta-arrestin2 in extinction behavior of drug addiction and the underlying mechanism is unclear. Here, using Beta-arrestin2 knock-out and conditional knock-out mice, behavior model of conditional place preference and techniques of molecular and biochemistry, tissue chemistry and electrophysiological recording, we will focus on the role of Beta-arrestin2 in extinction memory of drug addiction in order to determine the specific nucleus and neuron type and describe the underlying mechanisms of signal transduction and synaptic plasticity. Our research will help us understand the molecular and signal net and neurobiology mechanism of drug addiction extinction. Furthermore, our research will provide the theory basis for novel therapy strategies and novel pharmaceutical targets of drug addiction.

学习记忆在成瘾行为的形成和保持中发挥着重要的作用，成瘾性药物导致的异常记忆的长期存在是产生精神依赖的重要原因。Beta-arrestin2在药物成瘾中起重要作用，但Beta-arrestin2在药物成瘾记忆消退中的作用及机制并不清楚。本项目采用Beta-arrestin基因敲除以及条件性敲除小鼠，结合条件位置偏爱模型，综合分子、组化以及电生理记录等多种实验方法，系统地研究Beta-arrestin2在药物成瘾记忆消退中的作用及机制，探讨Beta-arrestin在特异性神经核团和神经元中的调控作用，阐述Beta-arrestin在成瘾药物作用下的信号转导、神经突触重塑中的作用机制。这些研究将加深对药物成瘾形成中的分子和信号网络基础以及成瘾的神经生物学机制的理解，为探索药物成瘾新的治疗手段提供科学理论依据，为药物成瘾的治疗提供新的靶点

药物成瘾严重危害着人的身心健康，成瘾性药物导致的异常记忆的长期存在是产生精神依赖的重要原因。 药物成瘾的形成其实也是毒品的奖赏效应和环境线索相关联的一种学习过程，通过训练解除药物引起的奖赏记忆和环境线索的关联，就能有效抑制毒品复吸，该训练过程被称为消退学习。本研究采用可卡因条件性位置偏爱和小鼠自给药模型，对可卡因成瘾消退学习的神经信号通路进行研究。研究发现，前额叶下边缘皮层给予非选择性β-肾上腺素受体拮抗剂propranolol可以抑制可卡因条件性位置偏爱的消退学习，而给予G蛋白偏向性的β-肾上腺素受体拮抗剂carvedilol不能抑制可卡因条件性位置偏爱的消退学习，提示可卡因诱导的条件性位置偏爱的记忆消退不依赖G蛋白依β-肾上腺素受体信号通路; 进一步研究表明，激活前额叶下边缘皮层β-arrestin2介导的受体信号通路能促进可卡因成瘾的消退学习且能被β-肾上腺素受体拮抗剂propranolol所阻止， 而在前额叶下边缘皮层尤其是该脑区中的兴奋性神经元中特异性敲除β-arrestin2能严重损害消退学习，而且不能被G蛋白偏向性的β-肾上腺素受体拮抗剂所恢复。该研究将加深对药物成瘾记忆消退中的分子信号网络基础的理解，对理解药物成瘾的神经生物学机理提供新的思路，并为防止阿片复吸和药物成瘾提供新的分子作用靶点，提高对阿片成瘾的治疗水平。