G蛋白偶联受体激酶5在小鼠社会交互行为中的作用及机制研究

Social deficits are the important phenotypes of autism, and are related with the abnormalities of neuronal development, including the deficiency of neuronal structure and function, as well as the alteration of neuronal endocrinology. However, the molecular mechanisms of social deficits remain largely unknown. G protein coupled receptor kinases (GRK5) is an important modulator of GPCR signaling pathway. Our previously studies have demonstrated that GRK5 regulates the development of neuronal system through multiple mechanisms, such as cytoskeleton and receptor signaling transduction regulation. Furthermore, we also found that the social interaction and social novelty in GRK5 knockout mice were impaired, indicating GRK5 regulates social behavior，and may probably via its regulation of neuronal development, including the regulation of dendrite structure and plasticity. Thus, we will carry out behavior, immunohistochemistry and electrophysiology to study the molecular mechanism of GRK5 in social behavior regulation, and will provide new biological mechanisms for the regulation of social behavior.

社会交互障碍是孤独症的重要表型，往往伴随着神经系统发育异常。包括神经元结构功能的异常和神经内分泌系统的改变。目前对于调控社会交互行的具体生物学机制仍不清楚。G蛋白偶联受体激酶5（G protein coupled receptor kinases, GRK5）是GPCR信号通路中的重要调控分子。我们的研究表明GRK5通过调控细胞骨架和受体信号转导等多种生物学机制调控神经系统发育，我们前期结果显示GRK5 基因敲除小鼠和陌生小鼠接触时间变短，表现出社会交互障碍。这些结果提示GRK5可能通过调控神经系统发育如突触结构可塑性调节社会交互行为，但其具体分子机制不清楚。本项目将围绕GRK5调控社会交互行为的具体分子机制，采用形态学，行为学和电生理等多种研究手段进行研究。我们的研究成果将为社会交互行为的调控提供新的神经生物学机制。

神经网络的形成和重塑依赖于神经元发育和神经可塑性变化。神经可塑性的病理性改变和许多精神疾病相关。我们发现，缺失G 蛋白偶联受体激酶5（GRK5） 的小鼠自发的社会交互能力无明显损伤，但对陌生小鼠的社会识别能力下降， mPFC中不成熟的树突棘比例增加，突触后膜变薄， mEPSC电流幅度下降，在小鼠的mPFC条件性敲除GRK5，社会交互和社会识别行为受损，而mPFC过表达GRK5可恢复KO鼠受损的社会识别能力。提示GRK5在mPFC神经元可塑性中有重要调控作用。GRK5 敲除小鼠的mPFC中raptor 和mTOR 结合受损，mTOR-pS6 信号通路异常上调。mTOR 信号通路的抑制剂可以逆转KO小鼠mPFC受损的mEPSC和社会识别行为。提示GRK5通过抑制mTORC1 信号通路调控mPFC的神经可塑性和社会识别能力（Niu et al; Cerebral Cortex， In Press）。我们同时利用单细胞转录组结合生物信息学将成年小鼠海马DG脑区DCX+新生神经元分为不同发育阶段的几个亚群。通过比较成熟的和不成熟的亚群的转录组，揭示成年新生神经元不同成熟阶段的分子标签及其转录调控网络（Gao et al; Cerebral Cortex，2016）。.药物成瘾是一种反复发作的精神疾病，涉及神经可塑性的病理性改变。本项目运用Cre转基因小鼠，成瘾行为学，结合光遗传学技术和Cre-loxp病毒表达系统，揭示了成瘾记忆形成及表达的调控及作用机制。我们发现NAc GABA 能神经元抑制腹侧苍白球（VP）脑区细胞活性，且负性调控可卡因环境相关线索诱发的动机行为表达（Wang et al; Int Neuropsychopharmacol, 2014）；发现了中央杏仁核（CeA）的PV中间神经元介导了吗啡撤退引起的负性情感及CeA 脑区CRH mRNA的上调（Wang et al., Int J Neuropsychopharmacol, 2016），以及自然奖赏调控因子LepR对中脑边缘系统中的VTA-NAc多巴胺能神经元的抑制（Shen et al., Translational Psychiatry, 2016）在可卡因CPP形成中的作用。期间在Cerebral Cortex等刊物上共发表SCI论文5篇。我们的研究揭示了社会识别障碍和成瘾等精神疾病的细胞及分子机制，