表观遗传学调控的阿片受体迁移及其镇痛机制

慢性疼痛带来的难以忍受的折磨严重影响患者的生活质量。目前，以激动μ受体为主的阿片类药物仍是临床治疗疼痛的主流药品。由于耐受性和成瘾性的存在使其应用受到限制。因此，研究疼痛产生和镇痛药物作用机制以寻找理想的镇痛药物作用靶点的研究显得尤为重要。近年来，基础研究显示δ阿片受体激动剂具有理想镇痛药的潜质，病理状态下δ受体迁移（trafficking）上膜可能在其发挥镇痛作用中至关重要，但调节δ受体迁移的机制不详。我们近期的预实验结果提示由表观遗传学调控的BDNF/TrKB及其下游通路可能通过介导δ受体迁移发挥镇痛效应。本项目将以电生理和行为学研究为重点，综合运用神经药理和分子生物学技术，在富含δ受体的中缝大核，系统研究炎性痛状态下表观遗传学对δ阿片受体介导镇痛的调节机制及δ受体迁移上膜后的镇痛机制。本项目的完成可从不同层次深入了解慢性疼痛发展的机制，为理想镇痛药物的研发提供科学依据。

本课题执行三年，完成项目申请书预设的研究内容，发表标注该项目基金号的SCI论文4篇（J Neurosci., Neuropsychopharmacology, J Bio Chem., Molecular Pharmacology），在此基础上延伸了相关的工作，比如MeCP2和G9a表观遗传调控在疼痛产生和镇痛中的作用。.慢性疼痛带来的难以忍受的折磨严重影响患者的生活质量。目前，以激动μ受体为主的阿片类药物仍是临床治疗疼痛的主流药品。由于耐受性和成瘾性的存在使其应用受到限制。因此，研究疼痛产生和镇痛药物作用机制以寻找理想的镇痛药物作用靶点的研究显得尤为重要。近年来，基础研究显示δ阿片受体激动剂具有理想镇痛药的潜质，病理状态下δ阿片受体迁移上膜可能在其发挥镇痛作用中至关重要，但调节δ受体迁移的机制不详。本项目结合表观遗传学、分子生物学、生物化学、病毒学、电生理学、免疫组织化学、电生理学和行为学等多种研究方法，发现：1）δ阿片受体迁移上膜，受NGF-TrKA-PLC通路调控；2）δ阿片受体迁移至GABA神经突触末梢后产生镇痛是通过GABA神经细胞内PLA2信号通路和腺苷酸环化酶信号通路抑制GABA能神经传递的突触机制；3）中央杏仁核（CeA）在慢性疼痛形成过程中扮演重要角色； 4）慢性疼痛状态下，CeA和中缝大核（NRM）均发生了表观遗传的变化，如组蛋白乙酰化，DNA甲基化结合蛋白（MeCP2）和组蛋白二甲基化转移酶（G9a）水平改变，利用病毒和药理学方法调控这些表观遗传标志蛋白的水平后均发现它们在疼痛产生中的功能意义；并且这些表观遗传标志蛋白通过调控bdfn基因的表达活性，从而贡献于慢性疼痛的产生或维持。本项目的完成可从不同层次深入了解慢性疼痛发展的机制，为理想镇痛药物的研发提供科学依据。