衰老进程中小胶质细胞调控的神经可塑性与老年疼痛

The prevalence of pain is increasing in aging population, who are less tolerant to pain than adults. The mechanisms underlying these diverse pain phenotypes remain poorly understood. Our preliminary data show that the activity of somatosensory cortex S1 changes in aging people with pain by functional MRI study. The activity of S1 glutamate neurons and microglia cells both increased in aging mice. In addition, the expression of MeCP2 in glutamate neurons increased, which positively correlates with the activity of glutamate neurons. Basing on these findings, we propose that MeCP2-mediated epigenetic gene regulation in S1 glutamate neuronal circuits plays critical roles in aging pain. In the current project, by using functional MRI， we first establish the correlation between brain activity and aging pain behavior. Second, identify the structure of S1 glutamate circuitry and the function regulated by microglial cells. Finally, we will investigate the changes in S1 glutamatergic synaptic transmission in aging mice, which will be linked to an epigenetic mechanism via MeCP2 regulation. The aim of this project is to characterize the role of S1 glutamatergic neuronal maladaptation in aging pain mediated by microglia in an epigenetic manner via MeCP2, which will provide potential new therapeutic strategies for aging pain.

衰老进程中，疼痛发病率升高，疼痛耐受程度降低，其机制尚不清楚。我们利用功能磁共振研究发现，老年痛人群躯体感觉皮层S1区活性变化显著。老年动物上，S1区小胶质细胞被持续活化，谷氨酸神经元活性增强，突触修剪异常；谷氨酸神经元DNA甲基化结合蛋白MeCP2增加。此外，单个细胞测序发现谷氨酸神经元的基因表达模式改变。基于此，我们提出假设：衰老进程中，小胶质细胞的持续活化，启动S1区谷氨酸神经元内MeCP2调控的基因群表达活性变化，导致S1区神经环路的不良适应性，产生痛行为。本项目拟采用功能磁共振手段，从全脑尺度探讨脑功能网络紊乱与老年疼痛的关系；动物水平，明确S1区小胶质细胞的激活、谷氨酸神经环路结构和功能改变及相互联系；采取单个细胞测序等技术，揭示MeCP2调控神经环路可塑性的机制，并明确其功能。期望在分子-突触-细胞-神经网络水平回答小胶质细胞在衰老进程中调控特异神经元可塑性的表观遗传学基础。

临床上，老年人群的疼痛耐受程度降低，痛觉敏感多发，其发生机制尚不清楚。初级躯体感觉皮层是负责疼痛信息编码和整合的最高级中枢，在痛敏发生中有重要作用。项目申请人发现小鼠初级感觉皮层中DNA甲基化结合蛋白MeCP2参与调控多种基因转录活性改变，介导了慢性疼痛的遗传，揭示表观遗传机制调节神经环路的不良适应性最终导致疼痛持续性，该研究成果发表于Progress in Neurobiology（2020，IF: 11.685）。这一结果就提示表观遗传机制可能也参与了衰老进程中慢性疼痛的发生中。. 此外，小胶质细胞被认为是大脑驻地免疫细胞，参与调控神经可塑性。项目申请人发现小胶质细胞对神经元树突棘的异常修剪，参与生命早期炎症诱导青春期抑郁的发生，该项研究成果发表于Neuron（2021，IF: 17.173）。同时，不同类型的疼痛可能具有不同的神经环路基础，项目申请人发现丘脑后核（PO）投射至初级感觉皮层（S1）的神经环路（POGlu→S1Glu）参与组织损伤产生的痛敏，丘脑束旁核（PF）投射至前扣带回皮层（ACC）神经环路（PFGlu→ACCGABA→Glu）参与抑郁情绪产生的痛敏。该项研究成果发表于Nature Neuroscience（2021, IF: 24.884）。以上结果提示，小胶质细胞的持续活化调控的神经可塑性的不良适应性改变可能也是衰老进程中慢性疼痛发生的可能机制之一。. 衰老人群痛觉敏化病因复杂，镇痛药物作用效果不尽人意。因此，了解老年人群痛觉敏化发生的分子和神经环路机制，有利于发现新的镇痛药物靶点，并为非药物手段（如经颅磁刺激和深部脑刺激等）治疗慢性疼痛提供新思路，具有重要的基础生物医学与临床转化意义。