基于精准靶向神经环路的非药物治疗难治性抑郁症的基础与临床研究

Clinically, more than 1/3 of patients with depression is not resistant to cognitive and drug treatment. The main reason may be due to that the pathogenesis is unknown. Our preliminary study on patients found that the connectivity of dorsal raphe nucleus - central amygdala pathway in depressed patients with pain was decreased, but not in chronic pain patients with depression. Interestingly, in chronic pain patients with depression, the connectivity of the central amygdala- thalamic parafascicular nucleus was increased. In mice, virus tracing experiments revealed the functional connectivity between these nuclei In addition, transcranial magnetic stimulation (TMS) or electrical shock (ECT) can reverse some of the abnormal brain network in patients with refractory depression, relieve depressive symptoms. Based on these evidence, we hypothesized that the incidence of different types of depression has a specific neural loop. Precisely targeting these circuits to improve brain network abnormalities, can be used to treat refractory depression. The aims of the current project are: 1) to establish the database of abnormal brain connectivity in patients with refractory depression by using functional magnetic resonance imaging. This was verified in mice; 2) to identify the structure and function of abnormal neuronal circuits by virus tracing; 3) to optimize the TMS and ECT protocol and treat refractory depression by accurately targeting at specific neural circuits. In addition, establishment of TMS and ECT model on mice.

临床上1/3以上抑郁症患者无法通过药物或认知行为治疗，发病机制不明。我们在病人上的预实验发现，抑郁症伴疼痛患者中缝背核-中央杏仁核连接活性降低，而慢性痛伴抑郁症患者未发现上述改变，但中央杏仁核-丘脑束旁核连接活性增强，小鼠病毒示踪实验发现这些核团存在功能连接。此外，经颅磁刺激或电休克可逆转难治性抑郁症患者的部分异常脑网络，缓解抑郁症状。基于此，我们提出假设：不同类型抑郁症的发病存在特异的神经环路，精准靶向环路刺激改善脑网络异常，可用于治疗难治性抑郁症。本项目将研究：1）利用功能磁共振建立难治性抑郁症病人脑连接异常的数据库，并在小鼠上验证；2）病毒示踪解析异常的神经环路精细结构和功能变化规律；3）优化经颅磁刺激或电休克方案，精准靶向特定神经环路，治疗难治性抑郁症；并建立经颅磁刺激和电休克的小鼠研究模型。旨在解析难治性抑郁症发病的神经环路基础，实现精准靶向特定神经环路的经颅磁刺激或电休克治疗。

持续疼痛改变的大脑神经环路结构和功能如何产生情绪障碍，尚不明确。申请人首先利用功能磁共振发现慢性痛伴抑郁患者的杏仁中央核和包含中缝背核的脑区功能连接减弱。基于此，在慢性疼痛致抑郁样行为的小鼠上，结合病毒示踪和光遗传手段，解析了中央杏仁核-中缝背核-外侧缰核的神经环路结构，并鉴定了该神经环路在慢性疼痛致抑郁样行为发生中的变化规律。临床上，利用电休克治疗疼痛-抑郁症共病患者，效果显著，并伴随杏仁中央核和包含中缝背核的脑区功能连接改变。该发现，不仅在神经环路水平理解了疼痛伴抑郁症发生的基础，也为临床物理刺激治疗药物不敏感疼痛-抑郁共病提供了新靶点。该研究成果，申请人以唯一通讯作者发表于Nature Neuroscience期刊（2019，IF: 21.13）。.在此基础上，申请人发现疼痛致抑郁的神经环路基础，与抑郁症产生躯体疼痛并不一致。利用慢性应激致抑郁样行为伴疼痛的小鼠模型，申请人解析了中央杏仁核-丘脑束旁核-躯体感觉皮层环路在抑郁致痛敏发生中的作用机制，该结果申请人以最后通讯作者于Cell Reports（2019，IF: 7.81）期刊。有意思的是，疼痛的下行系统，中央杏仁核-中央导水管周围灰质神经环路在抑郁伴痛敏过程中活性增加，该增加作为内源性的镇痛系统，该结果申请人以最后通讯作者发表于Anesthesiology（2019，IF:6.42，麻醉学临床领域Top1期刊）期刊。在解析杏仁核神经环路的过程中，意外发现，听皮层-中央导水管周围灰质环路介导了声音相关的本能防御行为，这也可能提示中央导水管周围灰质是机体对疼痛防御的重要核团， 该结果申请人以最后通讯作者发表于PLOS BIOLOGY（2019，IF：8.39）期刊。..疼痛-抑郁共病患者，对镇痛和抗抑郁药物作用弱，易发展成难治性病症（药物不敏感）。因此，了解慢性痛、抑郁症及疼痛-抑郁共病的发病分子和神经环路机制，一方面有利于发现新的镇痛和抗抑郁药物性靶点，另一方面有助于为非药物手段（如经颅磁刺激和深部脑刺激等）治疗难治性症状提供新思路，具有重要的基础生物医学与临床转化意义。