MeCP2调控的神经环路适应性与慢性疼痛遗传

Chronic pain conditions share a genetic element, suggesting they could - at least in part - be inherited diseases. Previous work has suggested ~50% variation in chronic pain development is heritable. For mechanisms, no data are currently available on the heritability of pain. Our preliminary data show that the activity of somatosensory cortex S1 changes in chronic pain patients by functional MRI study. The pain sensitivity and the activity of S1 glutamate neurons both increased in the offspring of chronic pain mice. In addition, the expression of MeCP2 in glutamate neurons increased, which positively correlates with the activity of glutamate neurons. Basing on these findings, we propose that MeCP2-mediated epigenetic gene regulation in S1 glutamate neuronal circuits plays critical roles in the heredity of chronic pain. In the current project, by using functional MRI we first establish the correlation between brain activity and pain behavior. Second, identify the structure of S1 glutamate circuitry and the function in the heredity of chronic pain. Finally, we will investigate the changes in S1 glutamatergic synaptic transmission in offspring of chronic pain mice, which will be linked to an epigenetic mechanism via MeCP2 regulation. The aim of this project is to characterize the role of S1 glutamatergic neuronal maladaptation in the heredity of chronic pain in an epigenetic manner mediated by MeCP2, which will provide potential new therapeutic strategies for chronic pain.

慢性痛具有家族聚集性，可遗传至子代，不同水平的机制均不明了。我们利用功能磁共振结合临床和动物研究发现，躯体感觉皮层S1区在疼痛遗传过程中活性变化显著，并且，基因表达模式改变。此外，S1区谷氨酸神经元活性增强，谷氨酸神经元内的DNA甲基化结合蛋白MeCP2增加;特异性过表达或敲低谷氨酸神经元MeCP2明显影响慢性痛子代小鼠的痛敏行为。基于此，我们提出假设：MeCP2调控的基因群活性变化，导致S1区谷氨酸能神经微环路的不良适应性，该信息遗传至子代，产生慢性痛。本项目拟采用功能磁共振手段，从全脑尺度探讨脑功能网络紊乱与慢性痛遗传的关系；结合跨单级突触病毒示踪和光遗传手段描绘S1区精细神经环路，明确其在慢性痛遗传中的变化规律；采取单个细胞测序等分子生物学技术，揭示S1谷氨酸神经元MeCP2调控神经环路可塑性的机制，并明确其功能。期望在分子-突触-细胞-神经网络水平回答慢性痛遗传的表观遗传基础。

神经环路不良适应性的持久性和无法自愈，可能是慢性疼痛的持续，以及对环境的敏感增加的主要原因之一。尽管表观遗传调控与慢性疼痛关系密切，那么，神经环路适应性得以维持的表观遗传调控机制是什么？疼痛具有家具聚集性和传代的特征，是研究疼痛维持的最佳模型之一。我们首先与安徽医科大学第一附属医院的疼痛科合作，募集了疼痛患者的亲代和子代，利用功能磁共振发现了亲代和子代慢性疼痛患者存在诸多活性改变的脑区，如躯体感觉皮层。以此为基础，申请人建立了神经痛传代的小鼠模型，发现慢性神经痛小鼠子代表现出显著的痛敏和焦虑样行为。结合双光子钙成像和化学遗传等方法，我们发现躯体感觉皮层谷氨酸神经元（S1Glu）兴奋性升高是亲代和子带疼痛的共同特征。那么，S1Glu神经适应性发生的分子机制是什么？我们发现，神经痛小鼠亲代、子一代和子二代的S1Glu神经元内的DNA甲基化结合蛋白MeCP2均升高，并与S1Glu神经元兴奋性升高呈正相关。利用转基因或病毒方式操控亲代S1Glu神经元内的MeCP2表达，显著改变子代小鼠痛觉阈值，并与S1Glu神经元活性相关。通过对单个S1Glu神经元测序发现，MeCP2调控多个基因表达活性模式改变在痛敏的亲代和子代小鼠一致，我们推测了这些基因在疼痛传代过程中的可能作用。. 该研究首次以疼痛传代作为疼痛维持的模型，从基因-分子-细胞多层次，揭示了表观遗传调控的神经环路适应性调控疼痛持久维持的机制。部分成果申请人以最后通讯作者于2020年发表于Progress in Neurobiology期刊，并标注了基金编号。