瘦素/骨桥蛋白轴在肥胖儿童变应性鼻炎发病中的作用

Recent epidemiologic studies have demonstrated that the prevalence of allergic rhinitis (AR) and obesity in children are both increasing concomitantly, but the exact mechanism is unknown. Our recent study revealed that serum leptin level was significantly increased in obese children with AR and positively correlated with serum osteopontin concentration. We also found that the expression of leptin was related to regulatory T cells (Treg) inhibition and macrophage activation rather than Th1/Th2 differentiation. Besides, our previous reports suggested that elevated level of serum osteopontin is observed in AR patients, which is associated with blood eosinophilia and Th2 polarized differentiation (J Allergy Clin Immunol, 2012; Clin Exp Allergy, 2015). Based on the preliminary finding, we concluded that leptin may regulate AR directly or through osteopontin expression indirectly. This study aimed to clarify the molecular mechanisms of AR from leptin/osteopontin regulation and try to establish effective treatment, which is of great use for future treatment of AR by screening novel molecular target.

流行病数据显示，近20年来儿童变应性鼻炎（AR）和肥胖的发生呈现同步升高趋势，但相关机制不明。我们的近期研究证实肥胖AR患儿血清瘦素水平明显升高，且与细胞因子骨桥蛋白表达正相关；而瘦素的表达与调节性T细胞抑制和巨噬细胞活化相关，与Th1/Th2分化并无直接关系。此外，我们前期研究已证实AR患者血清骨桥蛋白增高并与嗜酸性粒细胞浸润、Th2优势分化相关（J Allergy Clin Immunol, 2012；Clin Exp Allergy, 2015）。据此，我们推测瘦素可能直接或者间接通过调控骨桥蛋白而影响AR的发病和进程。因此，本课题在预实验的基础上，拟通过分子生物学技术研究肥胖患儿瘦素/骨桥蛋白过表达对AR进程的影响机制和相关通路。该研究有望从新的角度（非传统Th2优势分化）阐明肥胖患儿瘦素/骨桥蛋白过表达对AR的调控，为AR的发病提供新视角，为建立可能的干预手段寻找到新的分子靶点。

近20年来儿童变应性鼻炎（AR）和肥胖的发生呈现同步升高趋势，但相关机制不明。我们的前期研究证实肥胖AR患儿血清瘦素水平明显升高，且与细胞因子骨桥蛋白表达正相关；而瘦素的表达与调节性T细胞抑制和巨噬细胞活化相关，与Th1/Th2分化并无直接关系。此外，我们前期研究已证实AR患者血清骨桥蛋白增高并与嗜酸性粒细胞浸润、Th2优势分化相关（J Allergy Clin Immunol, 2012；Clin Exp Allergy, 2015）。据此，我们推测瘦素可能直接或者间接通过调控骨桥蛋白而影响AR的发病和进程。因此，本课题在预实验的基础上，通过分子生物学技术研究肥胖患儿瘦素/骨桥蛋白过表达对AR进程的影响机制和相关通路。我们通过体内外实验证实高表达的瘦素/骨桥蛋白轴对Th2/17细胞平衡有调控作用。我们的主要结果包括：（1）AR儿童高表达的血清瘦素和OPN可促进Th2炎症的发生，该过程由α4整合素和PI3K/AKT通路介导；（2）AR儿童高表达的血清瘦素和OPN可促进Th17炎症的发生，该过程由核因子κB（NF-κB），丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）和c-JunN末端激酶（JNK）途径和β3整合素受体介导；（3）在肥胖状态下，瘦素和OPN的上调可延缓嗜酸性粒细胞的细胞凋亡，促进其粘附，迁移和活化，这一过程是通过PI3K和抗α4途径实现的。研究成果已经发表于Pediatric Allergy and Immunology（IF：4.0，第一作者），Ebiomedicine（IF：6.1，通讯作者）和Mediators of Inflammation（IF：3.4，第一作者）。我们的研究有助于从全新的角度解释变应性鼻炎的发生发展，并可能找到变应性鼻炎新的调控靶点，为同时干预肥胖和变应性鼻炎的发生提供理论基础，具有重要的理论意义及潜在的应用价值。