Danshenol类C23萜类天然产物杂合物的合成及其抗肿瘤活性研究

It's an important way to search lead compounds from the library of natural products hybrids constructed on the basis of bioactive metabolites. Danshenol A and przewalskone, two C23 terpenoid analogues isolated from Salvia plants, were found to exhibit significant toxicities to the tested human cancer cell lines while non-toxicity toward the normal human bronchial epithelial cell line (Beas-2B) in our study. Based on these findings, we plan to construct a library of the natural products hybrids structurally related to Danshenol A and przewalskone from the major diterpenoids from Salvia plants. And then, a systematic bioactive studies including the mechanism and SAR of these natural products hybrids will be carried out to search for new bioactive compounds with more druggability. The result should benefit for the comprehensive usage of abundant terpenoid constituents of Salvia plants, and provide new candidate for the development of new drugs.

以活性天然产物为苗头，展开天然产物杂合物的合成与活性研究，从而发现更具成药性的活性先导物，是新药创制的重要途径。C23萜类化合物是由鼠尾草属植物中发现的一类结构独特、活性显著的微量天然产物。前期研究中我们发现Danshenol A和Przewalskone这两个结构新颖的Danshenol型C23萜类化合物对多种人肿瘤细胞株具有显著的体外生长抑制活性，且呈现较好的选择性；其作用与NF-κB这一抗肿瘤重要信号通道密切相关。本项目拟在此基础上，以鼠尾草属植物中丰富的二萜化合物为原料，通过合成化学的手段，构建结构与DanshenolA和Przewalskone密切相关的天然产物杂合物库，并对库中化合物并行进系统的抗肿瘤活性研究；探讨该类化合物抗肿瘤活性的构效关系与作用机制；以期发现更具成药性的先导化合物。为鼠尾草属植物二萜化合物的有效利用提供新思路，为创新药物研究提供新药候选。

项目旨在以鼠尾草属植物中含量丰富的丹参酮类化合物为底物，针对性的与小分子片段进行对接，得到系列结构与Danshenol相关的天然产物杂合物，构建了相关天然产物杂合物库；并对库中的杂合物展开系统的抗肿瘤活性评价。研究中通过对Tanshinone IIA、Cryptotanshinone、Tanshinone I、Carnosic acid以及Miltilrone丹参酮类化合物的结构修饰，共计得到各类衍生物122个；并对得到的化合物展开了系统的肿瘤细胞毒活性研究，发现了多个值得展开进一步深入研究的苗头分子。相关成果现已正式发表SCI论文4篇，投稿SCI论文2篇，申报专利2项；为鼠尾草属植物的综合利用和丰产丹参酮类天然产物进一步研究工作提供了参考。