靶向抑制TopoII的钌配合物诱导肿瘤细胞凋亡的信号转导研究

TopoII是所有真核生物细胞的生存不可缺少的关键酶，已成为目前抗肿瘤药物研究的一个热门靶点。本项目拟通过以酵母细胞为模型的人TopoII表达和活性化合物快速筛选的技术平台筛选具有抑制TopoII活性的钌配合物；结合波谱学、生物化学、生物物理和分子生物学方法，研究钌配合物抑制拓扑异构酶而引起DNA损伤的具体形式、作用途径和序列选择性等；从细胞水平上研究DNA损伤信号的转导、对DNA损伤修复系统的影响、对肿瘤细胞中凋亡信号调节激酶的激活及下游事件的关系，探讨钌配合物损伤DNA并诱导细胞凋亡的作用机制，寻找对相关信号分子有特异性调控作用的化学小分子探针；对有明显抑制肿瘤增殖作用的钌配合物开展裸鼠动物模型实验，从活体水平上评价其药物有效性。这方面的研究对建立新的金属配合物药物设计思想，寻找高效、低毒的新一代无机抗癌药物有着重要意义。

TopoII是所有真核生物细胞的生存不可缺少的关键酶，已成为目前抗肿瘤药物研究的一个热门靶点。本项目通过以酵母细胞为模型的人TopoII表达和活性化合物快速筛选的技术平台筛选具有抑制TopoII活性的钌配合物；结合波谱学、生物化学、生物物理和分子生物学方法，研究钌配合物抑制拓扑异构酶而引起DNA损伤的具体形式、作用途径和序列选择性等；从细胞水平上研究DNA损伤信号的转导、对DNA损伤修复系统的影响、对肿瘤细胞中凋亡信号调节激酶的激活及下游事件的关系，探讨钌配合物损伤DNA并诱导细胞凋亡的作用机制，寻找对相关信号分子有特异性调控作用的化学小分子探针；对有明显抑制肿瘤增殖作用的钌配合物开展裸鼠动物模型实验，从活体水平上评价其药物有效性。累计发表SCI论文52篇，所有论文中主持者均为通讯者；申请中国发明专利10项，获授权6项。