基于钌多吡啶配合物的新型非病毒基因载体研究

如何高效率地将外源基因导入目标细胞是目前生命机制研究、医药开发和基因治疗中的重要问题。基于前期研究发现钌多吡啶配合物能诱导DNA缩合并成功进行基因转染的工作基础，本项目将利用钌多吡啶配合物高稳定性、低毒性，光物理性质丰富、容易吸收并在体内很快排泄的特点，设计合成具有荧光示踪性的新型非病毒基因载体。结合生物成像技术和细胞分子生物学实验，跟踪研究DNA等外源基因在细胞内外的转运过程，发展能够满足细胞水平上的动态和实时荧光检测的功能基因载体。利用具有靶向抑制TopoII的钌多吡啶配合物传输siRNA，从原理上探索同时实现肿瘤化疗和抑制耐药的可能性。为基因表达、功能研究和抗肿瘤药物开发等提供新的技术和途径。

主要取得以下成果：（1）发展了首例基于金属配合物的荧光示踪性非病毒基因载体，可以实现细胞水平上基因运载的动态和实时荧光检测；（2）提出DNA荧光识别新途径，利用环境介质极性影响配合物荧光的特性，创造出多个生理环境中高灵敏、具有DNA“分子光开关”性能的配合物和具有序列选择性的DNA结构探针；（3）首次发现双重靶向抑制DNA拓扑异构酶I和II、具有高抗肿瘤活性的钌多吡啶配合物；（4）构建了首例基于偶氮桥连双核铱配合物的硫醇荧光探针，成功应用于活细胞内硫醇检测；（5）发展了首例基于铱(III)配合物的内源性SO2荧光探针；（6）发展了首例基于金属配合物的线粒体动态成像多色荧光探针和首例基于铱(III)配合物的线粒体动态成像AIPE探针，可以实现细胞水平上线粒体形态变化的动态和实时荧光检测。发表SCI收录论文22篇。申请中国发明专利11项，其中获专利授权3项。