三种菠萝蜜属植物化学成分及其抗肿瘤活性研究

The Artocarpus genus containg rich structurally unique and bioactivity-diverse prenylated phenolic secondary metabolites has recently become a research focus in natural products fields. The prenylated phenolic compounds especially those prenylated flavones from Artocarpus is an important source for potential anti-tumor leading compounds, as exhibiting remarkable cytotoxic activity against various human tumor cell lines. On the basis of previous chemical research and activity screening, this project will carry out systematic chemical research and anti-tumor activity screening on those chemical components from three Artocarpus species which has not been reported on chemical constituents so far. By elucidating the chemical constituents of these species, this project aims to discover active novel anti-tumor flavones and stilbenoid derivatives, and then to find active novel anti-tumor leading compounds, combining with structure-activity relationship(SAR) of these prenylated phenolic compounds. This project will enrich the structural type of prenylated phenolic metabolites from Artocarpus and provide theoretical and experimental evidence for resource exploration and pharmaceutical research of this genus.

菠萝蜜属植物富含结构独特、生物活性多样的异戊烯基酚类次生代谢产物，是近年来天然产物研究领域的热点之一。菠萝蜜异戊烯基酚性成分尤其是异戊烯基黄酮类化合物对多种人类肿瘤细胞具有很强的抑制活性，是潜在的抗肿瘤先导化合物的重要来源。 本项目拟在前期化学和活性筛选工作的基础上，对目前国内外尚无有关化学成分研究报道的3种菠萝蜜属植物进行系统的化学成分研究及抗肿瘤药理活性筛选，阐明其生物体内的化学成分，旨在发现菠萝蜜属植物中特有的异戊烯基黄酮、二苯乙烯类活性成分，结合构效关系研究和结构优化，以期得到结构新颖、高活性的抗肿瘤先导化合物。 本研究将丰富菠萝蜜属植物特征性的异戊烯基酚性化合物的结构类型，为该属植物的资源开发及药用研究提供理论和实验依据。

本课题对三种桑科波罗蜜属植物牛李、野树波罗和猴子瘿袋进行了系统的化学成分研究，共分离鉴定70个化合物，其中20个为新化合物。 首次发现了一个天然来源的具有C环过氧基团的黄酮类化合物和一个具有共轭多烯酮片段的C27新骨架化合物，并推测了其生源合成途径。三种波罗蜜属植物主要化学成分为异戊烯基酚类化合物，包括异戊烯基黄酮、查尔酮和二苯乙烯等。此外，从牛李和猴子瘿袋中均发现了大量的三萜类成分。上述化合物的分离，丰富了波罗蜜属植物的化合物库，同时也为从化学分类学角度区分该属植物种质资源提供了相关证据，并可为波罗蜜属的质量评价提供科学依据。从野树波罗中分离得到了10个异戊烯基取代的顺式二苯乙烯类化合物，包括9个新化合物。天然顺式二苯乙烯化合物在整个自然界中分布局限，目前仅从蓼科大黄属、使君子科和低等植物苔藓类植物中发现。这类化合物在波罗蜜属植物中的分布非常有限，且含量较低，目前文献报道从波罗蜜属植物中仅分离得到了7个该类化合物。对牛李中分离得到的黄酮类化合物进行了2种人源肿瘤细胞的体外抗肿瘤活性筛选，发现了1个高活性苗头化合物Eleocharin A，该化合物对人源宫颈癌细胞SiHa和胃癌细胞SGC-7901均显示较好的体外细胞增殖抑制活性，其IC50 值分别为.0.7 +/- 0.1 μM和8.3 +/- 0.2μM，与阳性对照Doxorubicin (0.2 +/- 0.1 μM和0.3 +/- 0.1μM)相当，值得进一步结构优化。异戊烯基黄酮类化合物抗肿瘤活性可能通过下调细胞周期相关蛋白CyclinD1或增强线粒体通路相关促凋亡蛋白Bax和Caspase-3的表达有关。此外，还初步研究了异戊烯基取代的黄酮、查尔酮的抗肿瘤细胞毒活性及构效关系，为全面、深入研究异戊烯基黄酮类化合物的抗肿瘤活性及结构优化奠定了基础。对牛李中分离得到的三萜和甾醇等化合物进行了体外抗肿瘤活性筛选，发现了四个纳摩尔级的高活性化合物，尤其是alpha-香树脂醇和beta-香树脂醇，其IC50值分别为0.01 nM和3.88 nM，显示极强的抗肿瘤活性，可作为先导化合物供进一步开发。