新型天然PDF抑制剂的合成、结构优化及构效关系研究

近些年来,由于抗生素的滥用,细菌耐药性问题越来越严重，临床上迫切需要更有效的具有全新作用机制、新作用靶点或全新结构的新抗菌药来代替和补充。肽脱甲酰基酶(PDF)是一类高效、低毒、广谱的新型理想抗菌靶点，PDF抑制剂通过抑制细菌蛋白合成所必需的PDF起到抗菌作用，是目前最有前途的抗菌药物之一。目前的PDF抑制剂主要是一些肽类抑制剂，而非肽类抑制剂则研究得不多，探索研究具有高活性的非肽类抑制剂并阐明其作用机制，可以避开肽类抑制剂的专利限制，有利于开发具有完全自主知识产权的新型抗菌药物。本项目采用以傅克（Friedel-Crafts）反应为关键反应的合成方法高效快捷地合成天然来源的非肽类PDF抑制剂Fumimycin，并对其进行结构优化，寻找活性更好的先导化合物。通过活性分子特性计算、比较分子场分析等方法结合Fumimycin类化合物的PDF抑制活性和体外抗菌活性阐明其构效关系。

本课题以香兰素为起始原料，经6步反应高效快捷地实现了天然来源PDF抑制剂Fumimycin消旋体的无官能团保护合成。本项目的特色及创新之处在于采用Lewis酸催化的Friedel-Crafts烷基化-内酯化串联反应构建分子骨架。与文献方法相比，本项目具有合成路线简洁、条件温和、高收率等优点，适合于大规模制备。项目实施完成后将为新型天然来源PDF抑制剂的开发奠定基础，有望开发成为广谱、高效、低毒的新作用机制抗菌药物，从而缓解目前日益严峻的新抗菌药物短缺和抗菌药物耐药性问题。同时，本项目具有良好的成果转化潜力、开发前景和社会效益。