基于模拟裸鼹鼠脑部微环境的炎症响应水凝胶的构建及其用于阿尔兹海默症治疗的研究

The development of Alzheimer's disease is closely related to massive degradation of hyaluronic acid and down-regulation expression of NRG1 in brain microenvironment. The high levels of HMW-HA and NRG1 in the brain microenvironment of naked mole rats could antagonistic the appearance of AD phenotypes. The unique anti-aging mechanism of naked mole rats provides an important reference for the prevention and treatment of human Alzheimer's disease. Triglycerol Monostearates (TM), as an inflammation responsive hydrogel, can be decomposed by esterase and matrix metalloproteinases (MMPs) in inflammatory condition.On the basis of previous studies, TM-HA-NRG1 hydrogels were prepared by encapsulating HMW-HA and NRG1, which simulated the characteristics of brain microenvironment of naked mole rats.This system could maintain the activity of HMW-HA and NRG1 and achieve local controlled-release therapy. In AD models, we explored the release ability of TM-HA-NRG1 hydrogels response to the neuroinflammation environment and the mechanism of HMW-HA and NRG1 on the repair of neurons damage, which will provide a new strategy for preventing and treating of AD.

脑内微环境中透明质酸（HA）的大量降解，Neuregulin-1 (NRG1)表达下调与阿尔兹海默症（AD）发展密切相关。而裸鼹鼠脑内微环境中富集大量高分子量透明质酸（HMW-HA）和NRG1的高表达拮抗了AD相关表型的出现，裸鼹鼠独特的抗衰老机制为人类AD的预防和治疗提供了重要参考。在炎症条件下，Triglycerol Monostearates（TM）可被酯酶和高表达的基质金属蛋白酶(MMPs)分解，是一种炎症响应的水凝胶。本课题在前期研究的基础上，将HMW-HA和NRG1封装到凝胶网络中形成TM-HA-NRG1炎症响应水凝胶，模拟裸鼹鼠脑内微环境特性。该系统可保持HMW-HA和NRG1活性的同时实现局部缓释治疗。在AD模型中，阐明TM-HA-NRG1水凝胶在脑内炎症环境中的缓释规律，探讨裸鼹鼠HMW-HA和高水平的NRG1对神经元损伤修复作用机理，为AD防治提供一个新的策略。

阿尔茨海默病（AD）是一种与衰老相关的神经退行性疾病，其特征是异常的β-淀粉样蛋白（beta-amyloid，Aβ）斑块沉积和认知功能障碍。神经炎症是引发Aβ沉积的主要因素之一，促使AD快速进展。在啮齿类动物中裸鼹鼠寿命最长，具有特殊的脑内微环境，脑内富含大量的高分子量透明质酸（naked mole rat high molecular mass hyaluronic acid, nHMM-HA）和高水平的神经调节素1（Neuromodulin 1，NRG1），与抵抗神经炎症和Aβ沉积密切相关。然而，这两种物质在AD小鼠模型脑内大量丢失。利用nHMM-HA与NRG1是否可以延缓AD的神经病变并促进脑功能的恢复尚不清楚。本研究利用nHMM-HA和NRG1建立工程化的神经炎症响应性自组装系统（TM-HA-NRG1水凝胶），通过空间环境地面模拟装置生命科学研究平台的活体多模态生物影像学研究系统监测发现，TM-HA-NRG1水凝胶干预治疗能够改善AD早期脑内微环境，减少Aβ斑块沉积并降低源自小胶质细胞的补体C1q的表达和分泌；在AD晚期阶段，TM-HA-NRG1凝胶干预治疗可减少AD小鼠收缩毛细血管上补体因子C1q沉积，改善脑组织的氧气供应并明显增强神经元可塑性。因此，TM-HA-NRG1凝胶干预治疗改善了AD小鼠的神经血管功能障碍，减缓了认知功能下降，该研究为探究并利用裸鼹鼠抗衰老分子进行衰老相关脑疾病的干预治疗奠定了基础。