调控遗传变异对阿尔兹海默症的影响

本课题研究目的在于探寻调控遗传变异(特指影响mRNA表达水平的遗传变异)对阿尔兹海默症（AD）最常见形式-迟发型AD（LOAD）发病的影响。采用本实验室建立的高通量测序方法，测量人脑表达的100个AD候选基因等位位点特异表达，找出与mRNA高低表达相关的等位基因或者单倍型，基于全新的"基因－系统"关联研究思路，将这些等位基因和单倍型作为遗传标记，以期识别增加LOAD发病风险的调控遗传变异。本课题的两大创新点如下：1)通过对等位基因位点特异性的mRNA表达量测量寻找可以指示mRNA表达量的遗传标记；2）在关联研究中采用全新的"基因－系统"的分析策略。该创新将大大推进发现LOAD新候选基因的进展。并且，本课题建立的基于"系统"分析相关性研究数据的方法，将成为一种分析多基因微效遗传变异对复杂疾病影响的广泛有效的方法，揭示更多未知的"遗漏的遗传现象"（missing heritability）。

阿尔茨海默症（AD）是一种常见而又具有毁灭性的神经退行性疾病，迄今为止对于AD还没有有效的治疗或预防方法。出于这一原因，人们普遍寄希望于能够阐明导致AD的遗传因素，从而向着治疗甚至预防这一疾病的方向迈出强有力的第一步。.调节基因表达量的调控变异在复杂疾病中有着重要作用，其中就包括AD。基于人们发现毒性淀粉样多肽（Aβ）的过量生成会明显提高被确诊为AD的风险，根据这一假设，我们决定关注于PION。这一基因的功能尚不清楚，但它编码了γ分泌酶激活蛋白（gSAP）的前体，而gSAP则会增强γ分泌酶对β淀粉样蛋白前体（APP）的剪切，从而增加毒性Aβ的生成。.本课题主要描述：1）使用实时定量PCR方法并结合全基因组基因分型数据，以证实人脑中PION mRNA的表达受到常见遗传变异的调控，以及2）通过AD病例对照关联分析，确定了PION在中国汉族人群以及高加索人群中都是一个全新的AD易感基因。特别的，我们证实了人脑中PION mRNA的表达受到启动子区域中的某个遗传变异调控，并与SNP rs4727380是高度连锁关系，而rs4727380的次要等位位点G是低表达等位位点，主要等位位点C是高表达等位位点。使用rs4727380作为遗传标记，我们在397例AD汉族人病例和474例汉族人对照中进行了关联分析研究。这一研究首次证实PION与AD存在一定关联，且rs4727380的高表达等位位点被确定是致病型等位位点。这一结果与我们最初的假说相符，即PION的高表达会增加Aβ的生成并提高AD的患病风险。此外，我们进一步发现，rs4727380的致病型等位位点是隐性作用的，而这一SNP在载脂蛋白E等位基因4（APOE4）非携带者以及发病年龄（AAO）大于65岁的AD病例中与AD诊断的关联性最强。这些结果暗示PION对于AD的作用是独立于APOE4等位基因的，而后者是当前已知对于AD作用最为显著的遗传因素。这一结果还表明PION对于AD的作用可能需要很长一段时间才能显现，因此在迟发型阿尔茨海默症（LOAD）中作用最为显著。我们使用rs4727380作为遗传标记，在基于高加索人群的AD关联分析中获得了相似的结果或趋势，表明PION在中国汉族人群和高加索人群中可能都与AD相关。.总之，我们发现人脑中PION mRNA表达水平存在差异，并鉴别出了一个位于启动子区域的SNP与表达量高度相关。