基于炎症反应的阿尔茨海默症基因表达调控网络构建研究

Alzheimer's disease (AD) are characterized by its hidden onset, long progressive course, complex pathological mechanism, and the difficulties of reconstruction of the genes signal pathways and its regulatory network. In our proposal we use bioinformatical methods to study the reconstruction of the AD gene regulatory network, and deduce the mechanism of inflammatory gene pathways and regulatory functions acting on AD based on the main pathological mechanism of AD- inflammatory reactions. Our study includes: 1) study the integration model of the extraction, transforming and loading of multi-source and heterogeneous biological datasets, and built the AD biological datasets integration platforms; 2)study the feature extraction methods of significant genes of AD which related to inflammation, and deduce the mechanism of inflammatory gene pathways and regulatory functions acting on AD; 3)propose the modulization and optimization methods of the gene regulatory network and present the optimal adjusting rules; 4) explore the dynamic evolution law of pathological mechanism of AD and make them available to biologists. We believe that our study gives a novel and valuable method for the research of early detection, therapy, prevent of diseases and accelerate the development of pharmacy engineering.

针对阿尔茨海默症(AD) 起病隐匿、进行性病程长、发病机理复杂、以及其分子水平的基因信号传导通路及调控关系难以重建等特征，提出：以脑部炎症这一AD核心病理机制为主线，运用生物信息学方法，探寻脑部炎症基因信号传导及调控机制对AD产生和发展的影响，探索构建AD基因调控网络的方法，为AD致病机理的研究提供参考。研究内容包括：1)探索多源异构生物数据的抽取、转换和加载的数据融合模型，构建面向AD的数据整合平台；2)研究与炎症反应密切相关的AD特征基因提取方法，利用生物信息学方法探索炎症反应基因信号传导通路作用于AD致病基因表达的机理；3)提出基因调控网络构建的模块化及优化方法，并提出优化调整策略；4)研究和揭示AD基因调控网络的动态演化规律，并形成生物学家易于理解的表达形式。该项目的研究将为加速AD等重大疾病医学早期诊断、治疗、预防以及推动制药工程的发展提供重要的研究方法和手段。

本项目针对阿尔茨海默症(AD) 起病隐匿、发病机理复杂及其基因信号传导通路及调控关系难以重建等特症，以炎症反应这一AD核心病理机制为主线，运用生物信息学方法，研究炎症基因信号转导及调控机制构建和分析方法，为AD致病机理的探寻提供了有益的支撑和途径。主要研究内容包括：.1) 研究了AD不同病程、不同脑区基因表达数据、microRNA、蛋白质交互作用 (PPI)等数据的抽取、转换及数据融合、特征基因提取、转录调控网络构建及其模块化与优化、通路串扰等的算法模型；考察并研究了AD的mRNA-seq表达谱、DNA甲基化数、DNA拷贝数及miRNA-seq表达谱等数据的抽取、转换和应用分析方法。.2) 提出了基于基因间相互关系的互信息(MI)及快速网络成分分析(FastNCA) 进行特征基因提取和构建量化转录调控网络的方法； 研究了提高miRNA靶基因预测准确性的方法，以及转录、转录后和转录因子-miRNA共调控网络构建方法。发现了与AD致病密切相关的炎症转录及转录后调控通路。.3) 融合PPI数据提出了基于整数线性规划(ILP)的炎症因子NF-κB与AD重要病理特征APP间信号转导通路的构建与优化方法；采用最大权重诱导子图(Heinz)和基于边权的模拟退火算法整合AD患者6个脑区数据，给出了提取显著扰动子网方法及优化调整策略。发现了与AD致病密切相关的T/B细胞受体信号通路、脑部神经炎症及钙平衡失调作用机制的模块子网。.4) 建立了不同病程AD样本的动态转录调控网络，形成并提取了AD病情恶化过程中转录因子活性变化趋势及其靶基因变化的演化规律；构建了AD不同病程下NF-κB与APP间的动态炎症信号转导通路，得到从轻度到重度AD发展的调控变化规律。 .5) 利用距离相关性算法量化了AD特征通路间串扰关系，推导出了目前尚未确定的重要转录因子及通路；对AD和乳腺癌(BC)进行了对比研究，得到两种疾病中活性及调控强度相反、功能作用相异的转录因子及信号转导通路，得出它们不仅在先天免疫方面，特别在后天免疫方面都具有相反的调控活性和调控作用，为从炎症和免疫反应入手分析AD与癌症的致病机理提供了有益的依据和研究方法。