近红外BODIPY探针用于阿尔兹海默症的诊断

The early diagnosis of Alzheimer's Disease (AD) is the key to treatment. Increased β-amyloid proteins (Aβ) is one of the major causes of AD. Therefore, developing efficient and sensitive Aβ probe is conducive to the early diagnosis and treatment of AD. Considering the difference of Aβ between AD brain and normal brain tissue, we plan to design and synthesis boron-dipyrromethenes (BODIPY) dyes with special affinity to Aβ. Poly (2-Oxazoline) (POX) will be used to modify BODIPY for enhancing the water-solubility and biocompatibility, in favor of self-assembling into nanoparticles. Establishing a blood-brain barrier (BBB) model could help to reveal the mechanism of nano-fluorescent probe penetrating BBB, and binding with Aβ, and obtain a highly sensitive nano-fluorescent probe with high binding Aβ, which will provide new strategy and materials for developing probes of AD in early stage with clinical potential.

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）早期诊断是治疗老年痴呆症的关键，淀粉样蛋白（β-amyloid proteins，Aβ）增高是AD发病的主要原因之一，因此开发高效灵敏Aβ探针有利于AD的早期诊断和治疗。本项目针对AD脑组织与正常脑组织Aβ的差异，设计并合成对Aβ具有特殊亲和力的近红外氟硼荧光染料（boron-dipyrromethenes，BODIPY），并进一步采用聚2-噁唑啉（Poly(2-Oxazoline), POX）修饰BODIPY，增强BODIPY水溶性和生物相容性，并组装成纳米粒子。通过建立血脑屏障（Blood-brain barrier，BBB）模型，研究纳米探针克服BBB性能，揭示纳米荧光探针穿透BBB与Aβ结合的机理，获得具有高效结合Aβ的高灵敏的纳米荧光探针，为开发具有临床应用前景的AD早期诊断剂提供新的思路和材料。

β-淀粉样蛋白（Aβ）在人脑的错误折叠和沉积是阿尔茨海默病（AD）病理的主要特征。人们认为，阿尔茨海默氏症发病机制的驱动因素之一是可溶性Aβ寡聚体的产生。Aβ片段C-末端的二苯丙氨酸（FF）在诱发病理中起关键作用。基于FF的疏水结构，我们合成了一种近红外BF2 -二吡咯甲烷荧光成像探针（NB），用于检测可溶性和不可溶性Aβ。NB不仅与Aβ结合，而且通过与FF的π-π相互作用介导Aβ的自组装。这项工作在AD的早期诊断方面很有希望，也可能提供一种创新的方法来减缓甚至停止AD的发病和进展。.由于NB有两个突出的特性：（1）它对Aβ低聚物特异性结合表现出强烈的反应，荧光强度显著增加（1650%），因此NB探针的这一特性可能会进一步发展为一种新的AD患者早期诊断的体内成像模式。为了实现这一目标，一个可操作的项目可能包括以下动物模型研究：（a）开发一种针对大脑的NB探针输送系统，（b）测试NB探针在体内成像系统中的荧光强度，（c）改进探针，使其在体内成像能力最大化。（2）NB探针对Aβ聚集和纤维形成有较好的抑制作用，因此，这可能会导致一种针对AD患者的新药物的开发。为了达到这一目标，NB将在AD动物模型中进行临床前研究，以确定NB在老年AD动物（如APP/PS1小鼠）中阻断Aβ聚集和纤维形成的有效性，以及在改善AD疾病和痴呆中的作用。另外，NB的类似物可能被开发为AD患者的一种有效药物。然而，所有这些临床前研究都有必要用于未来的转化研究和临床试验，以评估NB的临床价值。.项目取得的研究进展可用于指导AD早期诊断试剂的开发，并为AD早期诊断棒的开发与应用打下基础。项目目前在国内外重要学术刊物上已发表SCI收录期刊论文4篇；申请国家发明专利10项；获各类科技奖励7项。