药物-高分子-水的分子间相互作用，及其对非晶固体分散体的物理稳定性、溶出效果和生物利用度的影响

Amorphous solid dispersions (ASD) have been increasingly used in formulating poorly-water soluble drugs for oral administration. However, due to their thermodynamic instability, the physical stability, dissolution performance, and in vivo bioavailability of ASDs are often unpredictable. Current research around ASDs often appears to be highly fragmented, individualized and superficial, which lacks mechanistic understanding of the physical chemistry feature of these systems. After considering various physical processes occurring during ASD storage and dissolution, we believe that the pharmaceutical behaviors of ASDs are fundamentally determined by drug-polymer-water molecular interaction. Therefore, we propose to investigate the drug-polymer-water interaction in a series of ASDs, and correlate the molecular interaction mechanism with the physical stability, dissolution performance, and in vivo bioavailability of ASDs. Eventually, we hope to be able to establish a universal and practical methodology based on molecular interaction mechanisms, for the design of ASDs and the prediction of their pharmaceutical behaviors.

非晶固体分散体（amorphous solid dispersion，ASD）是一种应用越来越广泛的难溶药物口服制剂技术。由于ASD热力学不稳定的特性，其物理稳定性、溶出效果和生物利用度这些关键的药剂学行为往往难以预测。针对ASD的现有工作常常局限于一些特定ASD体系的个体化现象观察和总结，研究结果难以归纳出为共性的、机理性的ASD设计思路和药剂学行为的预测方法。在考虑ASD在储存、使用过程中经历的各种物理过程之后，我们认为，药物-高分子-水的分子间相互作用是决定ASD药剂学行为的根本因素。因此，本课题计划系统地研究一系列ASD中的药物-高分子-水的分子间相互作用机理，并且探索分子间相互作用和ASD的物理稳定性、溶出效果和生物利用度的关系。最终，我们将构建一套基于分子作用机理的，通用可行的实验方法学，用于指导ASD的制剂设计和ASD药剂学行为的预测。

从机理上认识非晶固体分散体（ASD）的溶出过程对设计ASD至关重要。ASD的溶出包括两个关键步骤：药物快速溶解产生过饱和药物溶液（“弹簧”）；高分子维持药物的过饱和度（“降落伞”）。过去研究表明：“弹簧”与“降落伞”两个步骤的平衡保证了ASD的最大生物利用度。然而，控制这两个步骤的关键因素目前仍不清楚。本研究旨在从根本上认识“弹簧”与“降落伞”两个过程，并揭示ASD的溶出机理同体内生物利用度的关系，同时构建一个通用的实验方法学来揭示ASD体系的理化特性，用于指导ASD制剂的合理设计和评估。为此，我们全面研究了具有不同理化性质的模型药物与高分子载体制备的ASD。研究表明，ASD中药物的初始溶出速度主要依赖于：1）高分子的溶出速度；2）药物-高分子相互作用（分子间作用强度以及两者在分子水平上的互混程度）。ASD溶出后产生的过饱和药物溶液，会发生液相-液相分离（LLPS）降低体系的能量，生成的非晶药物沉淀可以作为高能态“药物储库”，快速溶解并补充溶液中被吸收的药物分子，从而保证ASD良好的口服生物利用度。ASD中药物-高分子之间的相互作用可以帮助高分子维持药物的非晶态，如果辅料的掺入破坏了药物-高分子相互作用，会削弱高分子抑制药物结晶的能力，从而导致药物重结晶并且失去其作为“能力储库”的能力，最终降低ASD的体内生物利用度。从整体上看，ASD的物理稳定性和溶出行为同很多因素相关，包括：药物本身的结晶趋势，水分子对药物-高分子间相互作用的影响，高分子维持药物过饱和度的能力，高分子的溶出动力学等，究其本质是由药物-高分子-水这三者的分子间相互作用决定的，而ASD/水的Flory-Huggins参数图可帮助揭示药物-高分子-水三者相互作用的物理性质。综上所述，药物-高分子-水之间的相互作用直接决定了ASD的物理稳定性，溶出效果，和体内生物利用度。本文中构建的ASD的“χASD-water”同载药量的关系图从本质上总结了药物-高分子-水之间的相互作用原理，可用于指导ASD的合理设计和关键药剂学行为预测。