SDHB在线粒体能量代谢和三羧酸循环中的关键作用

Mitochondria is the powerhouse for cellular energy metabolism and they play central roles for cell death control and ROS generation. Mitochondrial complex II contains 4 subunits (SDHA,B,C,D) and meidates eletron tranfer and ROS production. Mutation of complex II genes causes paragangliomas, pheochromocytomas, renal cell carcinoma nad T cell acute leukemia. To address the underlying mechansim, we generate conditional knocked out mice to SDHB and SDHC. Conditional knockout of SDHB in liver has resulted abnormal liver functions. We will investigate how the assembly of complex II and other complex of respiration chain will be affected in the abesence of SDHB and SDHC. We will use CoQ and mitochondrial SOD mimetic to see if they can rescue mitochondrial functions. Conditional knockout of these genes in other tissues will be generated to investigate if deficiency of these genes cause cancers. Overall, our study will provide novel understanding on how complex II mediates the ROS porduction, how complex II works with other component of respiration chain for mitochondrial energy metabolisms and its potential role in tumorigenesis.

线粒体能量代谢的中心，也是细胞死亡调控中心和自由基产生的中心。线粒体呼吸链复合体II在电子传递、自由基产生和三羧酸循环中都发挥重要作用，与肿瘤的发生密切相关。有关复合体II参与电子传递和调节活性氧产生的分子细节及其在肿瘤发生中的作用还存在很大争论。我们建立了组织特异敲除SDHB的小鼠，为分析线粒体复合物II在自由基产生，线粒体能量代谢和信号调控提供了新的模型。初步结果发现肝脏特异敲除SDHB-/-小鼠出现明显的代谢和自由基产生异常。我们将深入分析SDHB肝脏特异敲除体系中复合体装配及活性变化，利用CoQ和线粒体特异的自由基清除剂干预，从而研究SDHB功能缺失情况下线粒体形态、功能变化和代谢相关信号途径的影响。并建立神经内中枢组织特异敲除的小鼠模型，分析其肿瘤发生的可能性。本申请从新的视角揭示复合体II在能量代谢、电子传递、活性氧产生和三羧酸循环中的关键作用及其在肿瘤发生中可能的作用。

SDH是线粒体中唯一一个四个亚基均由核基因编码的复合体，其主要作用参与TCA循环；另一方参与呼吸链电子传递。SDH复合体具有肿瘤抑制因子的功能，四个亚基缺失任何一个都会导致复合体的解聚合而丧失功能及肿瘤的发生。其缺失诱发肿瘤的机制可能是SDH缺失后导致物质代谢发生重编程。本课题以SDHB肝脏特异性敲除小鼠为模型研究了SDH功能缺失的情况下对物质代谢的影响。为研究SDH在代谢重编程中的作用及肿瘤发生提供可能的机制。本课题通过构建SDHB肝脏特异性敲除小鼠模型及其表型分析，发现了SDHB敲除会缩短小鼠寿命，同时发现高脂饲料可以恢复其寿命和生理功能。课题研究首次发现SDHB在肝脏组织内脂肪代谢与糖代谢调控的关键作用，发现了SDH是线粒体内参与脂肪代谢给关键限速酶，为进一步了解机体代谢调控个体寿命提供了很好的基础。.同时研究内容增加了低氧应激调控线粒体自噬发生机制和线粒体功能的影响，以及低氧应激调控HIF1a信号与Hippo信号参与肿瘤发生机制，为进一步低氧应激调控线粒体生理功能与肿瘤疾病的发生提供了理论基础。