线粒体稳态异常在细胞衰老中的关键作用

Mitochondrial homeostasis is balanced by mitochondrial biogenesis and mitophagy, a process that selectively removes damaged or unwanted mitochondria via autophagy. Abnormal mitochondrial homeostasis is frequently related to cellular senescence and degenerative diseases. However, the interplay between mitochondrial quality and quantity and their role in cellular aging remain elusive. We have recently uncovered a new mechanism of how mitophagy is coupled with mitochondrial biogenesis. We thus propose that defective coupling of mitophagy with mitochondrial biogenesis may result in abnormal mitochondrial quality and quantity leading to cellular senescence. We will take molecular and genetic approaches to understand the molecular details of interplay between mitophagy with mitochondrial biogenesis and the retrograde signaling pathways that cause cellular aging and degenerative diseases.

线粒体数量和质量的异常与细胞衰老及多种退行性疾病的发生密切相关。线粒体生物发生和线粒体自噬的平衡决定线粒体质量和数量，调控线粒体稳态。但有关线粒体稳态调控机制及其在衰老发生的中的作用尚不完全明了。我们最新的工作揭示线粒体自噬与线粒体生物发生偶联及反馈调控新机制。我们提出，这种偶联和反馈调控机制的失衡可等导致线粒体稳态异常，是细胞衰老和退行性疾病发生的重要原因。本项目主要研究线粒体自噬和线粒体生物发生偶联和反馈调控机制，分析线粒体稳态异常影响细胞衰老的信号机制及其在细胞衰老及其在退行性疾病发生中的关键作用。本项目的实施有可能为细胞衰老机制和神经退行性疾病的发生机制提供新的思路。

本项目主要围绕线粒体自噬与生物发生的偶联机制，以及线粒体稳态异常影响细胞衰老的信号机制等关键问题开展研究。项目实施过程中，我们发现线粒体生物发生的关键调控因子PGC1α和NRF1能够结合FUNDC1基因启动子区并转录调控线粒体自噬的受体蛋白FUNDC1的表达。另外，FUNDC1的敲除能够降低PGC-1α的稳定性，由此抑制线粒体生物发生。.FUNDC1还可通过与胞浆中的分子伴侣蛋白HSC70相互作用将非折叠的胞浆蛋白募集到线粒体上，导致非折叠蛋白在线粒体中的积累过多，引起线粒体损伤和细胞衰老的发生。利用Fundc1缺失的5×FAD小鼠模型，我们发现Fundc1缺失可以缓减神经退行性疾病的表型发生。.机体的衰老速率取决于各种因素，近年来新发现一种的被称为铁死亡的细胞死亡机制也可能与之相关。铁死亡是由铁依赖的脂质过氧化物的累积而引起，而线粒体是细胞内活性氧的主要来源，于是我们实验室针对这一方向展开系统研究。胞浆中的抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）会通过线粒体内膜的孔道蛋白SLC25A11进入线粒体中发挥抗氧化功能，我们发现线粒体外膜蛋白FUNDC2可与SLC25A11互作并促使SLC25A11蛋白降解，进而促进铁死亡的发生，这一机制在阿霉素诱导心肌病的过程中发挥作用。我们还发现细胞内蛋白质O-GlcNAcylation修饰可通过调节铁自噬对线粒体的形态和功能产生影响，进而调节线粒体自噬并影响细胞对铁死亡的敏感性。.另外，我们还发现一种特异性地靶向线粒体融合素MFN1的小分子激动剂S89。它可促进线粒体融合，恢复由于线粒体DNA突变、氧化应激诱导剂百草枯、铁死亡诱导剂RSL3或CMT2a突变等多种因素引起的线粒体和细胞缺陷，并能有效消除缺血/再灌注(I/R)诱导的线粒体损伤和小鼠心脏损伤。.这些研究结果进一步充实了线粒体稳态调控的具体机制，建立起了线粒体稳态与细胞蛋白质稳态和衰老之间较为紧密的联系，揭示了线粒体在细胞铁死亡中的作用，加深了我们对线粒体功能异常与机体衰老之间相关关系的进一步认识，为对抗疾病提供了新的理论指导和候选药物。.相关研究成果发表于PNAS、Nature Chemical Biology、Elife和EMBO Reports等杂志上，本课题为第一或第二标注。