趋化因子受体拮抗剂的设计、合成 及在慢性阻塞性肺病（COPD）治疗中的研究

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD), characterized by a limited airflow, is a serious pulmonary inflammatory disease with high morbidity and mortality including multiple disease states. Recent research found that Chemokine receptor CXCR2 antagonists have good effect of COPD treatment. However, some limitations are not ignored. For example, the structural skeletons are limited; structural differences are not significant; only a small number of drug molecules in clinical trials have potent activity at nanomolar lever. In this application project, systematical study on the design and synthesis of CXCR2 antagonists based on a clinical compound is proposed. The cyclization strategy is used to limit the conformation of drug moleculers, in order to find and discover a novel structure via reasonable analysis of active conformation. In addition, assisted by other design methods, such as electronic isometric principle, pharmacophores integration, et al, designed compounds are optimized according to their physical and chemical properties including number of hydrogen bond donor/acceptor, cLogP and so on, in order to get a new structure CXCR2 antagonist with higher activity and better drug effect for COPD treatment.

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以气流受限为特征，包含了多种疾病状态的肺部炎性疾病，具有较高的发病率和死亡率。研究发现，趋化因子受体CXCR2拮抗剂具有良好的COPD治疗效果。然而这类药物分子的结构种类有限、不同系列化合物之间的结构差异小，拮抗活性在纳摩尔级的化合物寥寥无几，仅仅局限于少数几个处于临床试验的药物分子。本项目拟在临床II期CXCR2小分子拮抗剂的结构基础上，利用环化策略对药物分子的构象进行限制，通过对活性构象的分析，寻找并发现具有活性构象的新颖结构，同时辅助其他设计手段，如电子等排、药效团整合等，并综合考虑氢键供体/受体的数目、cLogP等理化性质参数对化合物进行合理的优化、结构改造，旨在获得全新结构的活性更高、成药性更佳的CXCR2拮抗剂用于COPD的治疗。

慢性阻塞性肺病（COPD）是一种包含了多种疾病状态的肺部炎性疾病，严重影响了人类的生命健康。研究表明慢性阻塞性肺病与趋化因子受体CXCR2密切相关，其与配体作用后可趋化中性粒细胞、单核巨噬细胞等炎症细胞在体内外的迁移。最近的研究发现，二芳基脲类趋化因子受体CXCR2拮抗剂具有良好的COPD治疗效果，目前砜/二芳基脲GSK1325756及磺酰胺/二芳基脲SB-656933两个化合物处于临床研究阶段。然而无论从分子结构、脂水分配系数，还是生物利用度等方面，该系列化合物仍有很大的优化空间。本项目基于GSK1325756和SB-656933为先导物开展药物分子设计，利用环化策略，通过“骨架跃迁”的方式，从限定分子构象、增加分子平面性为出发点，设计合成一系列并环/二芳基方酰胺类CXCR2拮抗剂，旨在发现结构新颖、活性更高、成药性更佳CXCR2 拮抗剂用于COPD 的治疗。.本项研究包括四取代三并环关键中间体的多样性合成方法研究及CXCR2拮抗剂设计、合成与活性评价两方面内容。发展了3种全新的C-H活化方法用于CXCR2关键中间体的合成，分别是金属Rh催化的磺酰胺基导向的C-H卡宾官能团化反应，金属Ru催化的氧气参与的氧化烯基化反应以及Co催化的苯甲酰胺[4+2]环加成反应构建喹唑啉酮结构骨架，相关成果发表在Chemical Communications 和Journal of Organic Chemistry上。分别通过12步和13步反应合成了10个饱和及不饱和环砜/方酰胺系列化合物，并利用Tango assay对其进行了CXCR2拮抗活性评价，发现了一个化合物（C32）具有明显的CXCR2拮抗活性，IC50为78nm。在小鼠air pouch模型中发现，C32可以抑制中性粒细胞的迁徙。后续对C32可开展详细的成药性评价，以确定其是否可以作为候选药物用于COPD的治疗。这类全新结构CXCR2拮抗剂具有和二芳基脲同一水平的拮抗活性，相对其他结构类型的CXCR2拮抗剂具有明显的活性优势。相比临床阶段的二芳基脲候选药物，该类化合物的分子量和酯水分配系数更低，结构新颖，具有潜在的开发价值。