趋化因子受体CXCR3在吸烟诱导的慢性阻塞性肺病中的作用和相关机制的研究

吸烟是COPD的危险因素，香烟触发了肺部炎症并使之进展。CD8+T淋巴细胞浸润于支气管和肺实质，导致肺泡结构的破坏。激活的CD8+T淋巴细胞产生大量的CXCL10，并丰富表达CXCR3。我们研究表明，短期烟雾暴露，CXCR3基因敲除小鼠肺部炎症明显减轻，机制CXCR3-CXCL10/CD8+ T细胞-效应分子功能被抑制。CXCR3和配基参与了COPD肺组织淋巴细胞灶的形成，CXCR3-配基相互作用吸引大量激活的T淋巴细胞浸润支气管肺组织，提示其在COPD的发病和进展中起重要的作用。我们将采用CXCR3基因敲除小鼠研究在慢性烟雾暴露下，CXCR3 基因敲除小鼠肺部慢性炎症和肺气肿的变化以及CXCR3-CXCL10/CD8+ T细胞-效应分子在始动、维持炎症、气道重塑、肺组织破坏中作用及其相关机制。目前COPD药物并不能满意地抑制COPD炎症和进展，阻断CXC3-配基可能是COPD的新靶位。

吸烟是COPD的危险因素，CD8+T淋巴细胞和巨噬细胞浸润于支气管和肺实质，导致肺泡结构的破坏。我们采用CXCR3基因敲除小鼠研究在慢性烟雾暴露下，CXCR3 基因敲除小鼠肺部慢性炎症和肺气肿的作用其相关机制。我们在该基金的资助下，取得了 以下结果：（1）CXCR3基因在卵蛋白和香烟诱导的肺部急性炎症、气道高反应和气道黏液分泌中起重要作用作用。外源性IL-22促进了支气管肺泡上皮分泌CXCL10，IL-22与烟雾协同作用共同诱导了小鼠气道阻力增加、上皮明显损伤、炎症细胞浸润气道和肺组织显著破坏、胶原在气道沉积等，其机制是通过诱导CXCR3配基和细胞因子的大量生成。 我们这一研究表明了IL-22通过CXCR3配基加重了烟雾暴露诱导的气道急性病理学。以上结果的意义在于高表达CXCR3与CXCL10/IP-10在始动气道急性炎症和气道高反应等方面的重要作用。因此，阻断CXC3-配基轴有可能成为治疗气道急性炎症的新靶位。（2）与急性炎症相反，我们将CXCR3基因敲除小鼠暴露于烟雾24周，复制了慢性肺气肿的模型，显示CXCR3基因敲除小鼠出现明显的气道炎症和肺气肿，其机制发现为巨噬细胞分泌大量金属基质蛋白酶介导，这一结果与我们另一项自然老化导致肺气肿的结果一致。CCN1是分泌性细胞外基质，小鼠暴露于烟雾24周后，CCN1片段形式（CCN1 cleavage ）明显升高。在动物整体水平，CCN1和烟雾相互作用使肺泡上皮表达整合素alha7的表达水平升高，因此CCN1可能是烟雾诱导的气道炎症和肺气肿的新机制之一。以上研究表明了 CXCR3在介导急性和慢性炎症过程的双向性。（3）气体在小气道陷闭是气道阻塞性疾病的特点，在中到重度具有肺气肿特点的哮喘患者完成一个随机、安慰剂对照的临床研究，发现在口服6个月抗炎药（半胱氨酸白三烯受体拮抗剂）能够在吸入糖皮质激素/长效beta2激动剂上，进一步改善气体陷闭，但不改变已经发生重塑的气道。(4)2008年奥运会2个月哮喘患者循环中TNF，IL-6，IL-8，IL-10和内皮衍生的微粒子和脂多糖结合蛋白水平仍然显著下降，说明在空气污染控制下，药物治疗能大大降低哮喘患者全身炎症和内皮损伤。